Metaloproteinasas: qué son, características, funciones, tipos, usos
¿Qué son las metaloproteinasas?
Las metaloproteinasas, o metaloproteasas, son enzimas que degradan proteínas y que requieren de la presencia de un átomo metálico para tener actividad. Quienes ejecutan todas las actividades que lleva a cabo una célula son las enzimas.
Intervienen en numerosos procesos fisiológicos y patológicos del organismo y cumplen diversas funciones reguladoras y moduladoras, como la curación de heridas, la angiogénesis o la metástasis de células tumorales.
Colectivamente, estas enzimas se llaman proteinasas o proteasas. Al grupo de proteasas que requieren de un átomo metálico para ser activas se denominan metaloproteinasas.
Características de las metaloproteinasas
– Constituyen tal vez el grupo de proteasas más diverso de los seis que existen. Las proteasas se clasifican de acuerdo a su mecanismo catalítico. Estos grupos son las proteasas de cisteína, serina, treonina, ácido aspártico, ácido glutámico y las metaloproteinasas.
– Todas las metaloproteinasas requieren de un átomo metálico para poder ejecutar su corte catalítico. Los metales presentes en las metaloproteinasas incluyen mayoritariamente al zinc, pero otras metaloproteinasas emplean cobalto.
– Para poder llevar a cabo su función, el átomo metálico debe ser acomplejado coordinadamente a la proteína. Esto se realiza a través de cuatro puntos de contacto: tres de ellos emplean alguno de los aminoácidos con carga histidina, lisina, arginina, glutamato o aspartato. El cuarto punto de coordinación lo realiza una molécula de agua.
Funciones de las metaloproteinasas
El papel más importante de las metaloproteinasas es el de regular el comportamiento de la célula. Esto lo consigue controlando la presencia y tiempo de presencia de reguladores transcripcionales, mediadores de respuesta, receptores, proteínas estructurales de membrana y organelos internos, etc.
Dependiendo de su modo de degradación, las proteasas, incluyendo las metaloproteinasas, se clasifican en endoproteasas (metaloendoproteasas) o exoproteasas (metaloexoproteasas).
Las primeras degradan a las proteínas a partir de uno de los extremos de la proteína (es decir, amino o carboxilo). Las endoproteasas, por el contrario, realizan cortes en el interior de la proteína con una determinada especificidad.
Modificación de proteínas
Las metaloproteinasas pueden participar en la modificación (maduración) de algunas proteínas en procesos post-traduccionales.
Esto puede ocurrir concomitante con, o posterior a, la síntesis de la proteína blanco o en el sitio final donde reside la misma para ejercer su función. Esto generalmente se alcanza con la segmentación de un limitado número de residuos de aminoácidos de la molécula blanco.
Clasificación de las metaloproteinasas
La Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular ha establecido un sistema de clasificación de las enzimas. En este sistema se identifica las enzimas por las letras EC y un sistema codificado de cuatro números.
El primer número identifica a las enzimas según su mecanismo de acción, y las divide en seis grandes clases.
El segundo número las separa según el sustrato sobre el cual actúan. Los otros dos números realizan divisiones aún más específicas.
Debido a que las metaloproteinasas catalizan reacciones de hidrólisis, están identificadas con el número EC4, según este sistema de clasificación. Adicionalmente, pertenecen a la subclase 4, que aloja a todas las hidrolasas que actúan sobre enlaces peptídicos.
Las metaloproteinasas, como el resto de las proteinasas, pueden ser clasificadas de acuerdo al lugar de la cadena polipeptídica que ataque.
Metaloproteinasas exopeptidasas
Actúan sobre los enlaces peptídicos de los aminoácidos terminales de la cadena polipéptida. Se incluyen todas las metaloproteinasas que poseen dos iones metálicos catalíticos y algunas con un solo ion metálico.
Metaloproteinasas endopeptidasas
Actúan sobre cualquier enlace peptídico en el interior de la cadena polipéptida, dando como resultado dos moléculas de polipéptidos de menor peso molecular.
Muchas de las metaloproteinasas con un solo ion metálico catalítico actúan de esta manera. Acá se incluyen las metaloproteinasas de la matriz y las proteínas ADAM.
Metaloproteinasas de la matriz (MMP)
Son enzimas capaces de actuar catalíticamente sobre algunos componentes de la matriz extracelular. La matriz extracelular es el conjunto de todas las sustancias y materiales que forman parte de un tejido y que se encuentran en la parte exterior de las células.
Son un grupo numeroso de enzimas presentes en los procesos fisiológicos, y participan en alteraciones morfológicas y funcionales de muchos tejidos.
En la musculatura esquelética, por ejemplo, juegan un papel importante en la formación, remodelación y regeneración del tejido muscular. También actúan sobre los diversos tipos de colágenos presentes en la matriz extracelular.
Colagenasas (MMP-1, MMP-8, MMP-13, MMP-18)
Enzimas hidrolíticas que actúan sobre el colágeno de tipo I, II y III que se encuentra entre las células. Producto del catabolismo de estas sustancias es el colágeno desnaturalizado, o gelatina.
En vertebrados, esta enzima es producida por diferentes células, como fibroblastos y macrófagos, así como por células epiteliales. También pueden actuar sobre otras moléculas de la matriz extracelular.
Gelatinasas (MMP-2, MMP-9)
Coadyuvan en el proceso de catabolismo de colágenos tipo I, II y III. También actúan sobre el colágeno desnaturalizado o gelatina obtenido luego de la acción de las colagenasas.
Estromalisinas (MMP-3, MMP-10, MMP-11)
Actúan sobre colágenos de tipo IV y sobre otras moléculas de la matriz extracelular asociadas con el colágeno. Su actividad sobre la gelatina es limitada.
Matrilisinas (MMP-7, MMP-26).
Son metaloproteinasas estructuralmente más simples que las restantes. Están relacionadas con células epiteliales tumorales.
Metaloproteasas asociadas a la membrana (MT-MMP)
Forman parte de las membranas basales. Participan en las actividades proteolíticas de otras metaloproteinasas de la matriz.
Neprilisina
La neprilisina es una metaloproteinasa de la matriz que posee zinc como ion catalizador. Se encarga de hidrolizar los péptidos en el residuo hidrofóbico amino-terminal.
Esta enzima se encuentra en numerosos órganos, entre ellos, riñón, cerebro, pulmón, el músculo liso vascular, así como en células endoteliales, cardiacas, sanguíneas, adiposas y en fibroblastos.
La neprilisina es fundamental para degradación metabólica de péptidos vasoactivos. Algunos de estos péptidos actúan como vasodilatadores, pero otros tienen efectos vasoconstrictores.
La inhibición de la neprisilina, en conjunto con la inhibición del receptor de la angiotensina, se ha convertido en una terapia alternativa muy promisoria en el tratamiento de pacientes que presentan fallas cardiacas.
Otras metaloproteinasas de la matriz
Existen algunas metaloproteinasas que no entran en ninguna de las categorías anteriores. Ejemplo de ellas son las MMP-12, MMP-9, MMP-20, MMP-22, MMP-23 y MMP-28.
Proteínas ADAM
Las ADAM (A Disintegrin And Metalloprotease, por sus siglas en inglés) son un grupo de metaloproteinasas, conocidas como metaloproteasas-desintegrinas.
Entre ellas se incluyen enzimas que cortan o eliminan porciones de proteínas que quedan excluidas de la célula por la membrana de esta.
Algunas ADAM, especialmente en humanos, carecen de un dominio de proteasa funcional. Entre sus funciones principales están actuar en la espermatogénesis y en la fusión esperma-óvulo. Son un componente importante del veneno de muchas serpientes.
Efectos en la salud
Cualquier alteración en el funcionamiento de las metaloproteinasas puede tener efectos indeseados en la salud del ser humano. Además, algunos otros procesos patológicos involucran de alguna manera la participación de este importante grupo de enzimas.
La metaloproteinasa de matriz 2, por ejemplo, cumple un papel importante en la invasión por cáncer, su progresión y metástasis, incluyendo el cáncer de endometrio. En otros casos, la alteración de la homeostasis de las MME se ha relacionado con artritis, inflamación y algunos tipos de cáncer.
Patologías asociadas
Se ha determinado que las enzimas de la familia de las MMP participan en el desarrollo de diversas enfermedades: de la piel, disfunciones vasculares, cirrosis, enfisema pulmonar, isquemia cerebral, artritis, periodontitis y metástasis del cáncer, entre otras.
Se cree que la gran variedad de formas que se pueden presentar en las metaloproteinasas de matriz puede favorecer la alteración de varios mecanismos de regulación genética, conduciendo de esa manera a un cambio en el perfil genético.
Para inhibir el desarrollo de patologías asociadas a MMP se emplean distintos inhibidores de las metalopreinasas, tanto naturales como artificiales.
Los inhibidores naturales han sido aislados de numerosos organismos marinos, incluidos peces, moluscos, algas y bacterias.
Los inhibidores sintéticos, por su parte, generalmente contienen un grupo quelante que se une al ion metálico catalítico y lo inactiva. Sin embargo, los resultados obtenidos no han sido concluyentes.
Usos terapéuticos
Las metaloproteinasas de la matriz poseen varios usos terapéuticos:
– Se usan para tratar quemaduras, así como diversos tipos de úlceras.
– También para eliminar tejidos de cicatrices y facilitar el proceso de regeneración en trasplantes de órganos.
Referencias
- Caley, M. P., Martins, V. L. C., O’Toole, E. A. (2015). Metalloproteinases and wound healing. Advances in Wound Care.
- Löffek, S., Schilling, O., Franzke, C.-W. (2011). Biological role of matrix metalloproteinases: a critical balance. European Respiratory Journal.
- Opalińska, M., Jańska, H. (2018). AAA proteases: guardians of mitochondrial function and homeostasis. Cells.