Cardiolipina: estructura, síntesis, funciones
La cardiolipina, también conocida como difosfatidilglicerol, es un lípido de la familia de los glicerofosfolípidos y del grupo de los poliglicerofosfolípidos. Se encuentra en la membrana mitocondrial de los organismos eucariotas, en la membrana plasmática de muchas bacterias y también en algunas arqueas.
Fue descubierta por Pangborn en el año 1942 a partir del análisis de los lípidos de membrana del tejido cardíaco de un bovino. Su estructura fue propuesta en 1956 y la síntesis química tuvo lugar unos 10 años más tarde.
Algunos autores consideran que su presencia se restringe a membranas productoras de ATP, tal como es el caso de las mitocondrias en los eucariotas, las membranas plasmáticas en las bacterias y los hidrogenosomas (orgánulos tipo-mitocondria) en ciertos protistas.
El hecho de que la cardiolipina se encuentre en la mitocondria y en la membrana plasmática de bacterias ha sido empleado para reforzar las bases de la teoría endosimbiótica, que establece que la mitocondria surgió en las células progenitoras de los eucariotas por fagocitosis de una bacteria, que luego se hizo dependiente de la célula y viceversa.
Su ruta biosintética en animales fue descrita entre 1970 y 1972 y posteriormente se demostró que es la misma ruta que se da en plantas, levaduras, hongos e invertebrados. No es un lípido muy abundante, pero las células lo requieren para funcionar correctamente.
La importancia de este fosfolípido para las mitocondrias y, por ello, para el metabolismo celular, es evidente cuando el funcionamiento defectuoso de las rutas metabólicas asociadas con ella produce una patología humana conocida como el síndrome de Barth (miopatía cardioesquelética).
Índice del artículo
La cardiolipina o difosfatidilglicerol está compuesta por dos moléculas de ácido fosfatídico (el fosfolípido más sencillo) unidas entre sí a través de una molécula de glicerol.
El ácido fosfatídico, uno de los intermediarios comunes en las rutas biosintéticas de otros fosfolípidos, consiste en una molécula de glicerol 3-fosfato, a la cual están esterificadas dos cadenas de ácidos grasos en las posiciones de los carbonos 1 y 2, por lo que se conoce también como 1,2-diacilglicerol 3-fosfato.
Por lo tanto, la cardiolipina está compuesta por tres moléculas de glicerol: un glicerol central, unido a un grupo fosfato en el carbono 1, a otro grupo fosfato en el carbono 3 y a un grupo hidroxilo en el carbono 2; y dos gliceroles “laterales”.
Las dos moléculas de glicerol “laterales” se unen a la molécula central mediante “puentes de glicerol” a través de sus carbonos en la posición 3. En los carbonos de las posiciones 1 y 2 tienen esterificadas dos cadenas de ácidos grasos de longitud y saturación variable.
Las cardiolipina es un lípido que puede o no formar bicapas, dependiendo de la presencia o ausencia de cationes divalentes. Esto se relaciona con el hecho de que es una molécula simétrica, lo que la hace importante en membranas que se encargan de procesos de transducción de energía.
Como los demás lípidos del grupo de los poliglicerofosfolípidos, la cardiolipina posee varios grupos hidroxilo que pueden servir para la unión de ácidos graso. Por lo tanto, posee múltiples estereoisómeros posicionales.
Diferentes estudios han determinado que los ácidos grasos unidos a las moléculas de glicerol laterales de la cardiolipina son típicamente insaturados, pero el grado de insaturación no ha sido determinado.
Entonces, dichos ácidos grasos pueden tener entre 14 y 22 carbonos de longitud y de 0 a 6 dobles enlaces. Esto y el hecho de que la cardiolipina posee cuatro moléculas de ácidos grasos unidas, implica que pueden existir múltiples variables y combinaciones de este fosfolípido.
La biosíntesis de la cardiolipina, como podría esperarse, comienza con la síntesis del ácido fosfatídico o el 1,2-diacilglicerol 3-fosfato a partir del glicerol 3-fosfato y ácidos grasos. Este proceso se da en la mitocondria de los eucariotas y en la membrana plasmática de las bacterias.
Después de formado, el ácido fosfatídico reacciona con una molécula de alta energía análoga al ATP: el CTP. Entonces se forma un intermediario, también de alta energía, conocido como fosfatidil-CMP. El grupo fosfatidil activado es transferido al grupo hidroxilo en la posición C1 de la molécula de glicerol central que sirve de esqueleto.
Este proceso da como resultado una molécula denominada fosfatidilglicerofosfato, que es hidrolizada para rendir fosfatidilglicerol. Este recibe otro grupo fosfatidil activado a partir de otra molécula de fosfatidil-CMP, reacción catalizada por una fosfatidiltransferasa también conocida como cardiolipina sintasa.
La enzima cardiolipina sintasa reside en la membrana mitocondrial interna y parece formar un gran complejo, al menos en levaduras. Su gen se expresa en grandes cantidades en tejidos ricos en mitocondrias como el corazón, el hígado y el músculo esquelético de los vertebrados.
La regulación de su actividad depende, en gran medida, de los mismos factores de transcripción y factores endocrinos que modulan la biogénesis mitocondrial.
Una vez sintetizada en la membrana mitocondrial interna, la cardiolipina debe ser traslocada hacia la membrana mitocondrial externa para que se den una serie de procesos topológicos en la membrana y se acomoden otros elementos estructurales de la misma.
El contenido de cardiolipina en las bacterias puede ser muy variable y depende principalmente del estado fisiológico de las células: usualmente es menos abundante en la fase exponencial de crecimiento y más abundante cuando hay reducción del mismo (en fase estacionaria, por ejemplo).
Su ruta biosintética puede dispararse por diferentes estímulos estresantes como déficit energéticos o estrés osmótico.
Hasta la formación del fosfatidilglicerol, el proceso en eucariotas y procariotas es equivalente, pero en los procariotas el fosfatidilglicerol recibe, por transesterificación, un grupo fosfatidil proveniente de otra molécula de fosfatidilglicerol. Esta reacción es catalizada por una enzima tipo fosfolipasa D conocida también como cardiolipina sintasa.
Esta reacción se conoce como reacción de “transfosfatidilación” (del inglés “transphosphatidylation”), donde uno de los fosfatidilgliceroles actúa como donador del grupo fosfatidil y el otro como aceptor.
Las características físicas de las moléculas de cardiolipina aparentemente permiten ciertas interacciones que desempeñan importantes funciones en la organización estructural de las membranas donde se encuentran.
Entre estas funciones están la discriminación de algunos dominios de membrana, la interacción o “entrecruzamiento” con proteínas transmembranales o sus subdominios, entre otras.
Gracias a sus características fisicoquímicas, la cardiolipina es reconocida como un lípido que no forma bicapa, pero cuya función puede ser la estabilización y el “acomode” de las proteínas transmembranales en las bicapas lipídicas.
Sus características eléctricas, particularmente, le confieren funciones en los procesos de transferencia de protones que tienen lugar en las mitocondrias.
A pesar de que las células pueden sobrevivir sin este fosfolípido, algunos estudios han determinado que es requerido para el óptimo funcionamiento de las mismas.
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