Titina: estructura, funciones y patologías relacionadas
Titina es el término empleado para describir un par de cadenas polipeptídicas gigantes que conforman la tercera proteína más abundante en los sarcómeros de un gran rango de músculos esqueléticos y cardíacos.
La titina es una de las proteínas más grandes conocidas en términos de número de residuos aminoacídicos y, por consiguiente, en términos de peso molecular. Esta proteína también se conoce como conectina y está presente tanto en vertebrados como en invertebrados.
Fue descrita con este nombre (conectina) por primera vez en el año 1977 y en 1979 fue definida como la doble-banda en la parte superior de un gel de electroforesis en geles de poliacrilamida en condiciones desnaturalizantes (con dodecil sulfato de sodio). En el año 1989 se estableció su ubicación por microscopía inmunoelectrónica.
Junto con otra proteína de gran tamaño, la nebulina, la titina es uno de los principales componentes del entramado elástico del citoesqueleto de las células musculares que coexiste con los filamentos gruesos (miosina) y los filamentos delgados (actina) dentro de los sarcómeros; tanto así que se conoce como el tercer sistema de filamentos de las fibras musculares.
Los filamentos gruesos y delgados son los responsables de la generación de la fuerza activa, mientras que los filamentos de titina determinan la viscoelasticidad de los sarcómeros.
Un sarcómero es la unidad repetitiva de las miofibrillas (fibras musculares). Tiene aproximadamente 2μm de longitud y está delimitado por unas “placas” o líneas denominadas líneas Z, que segmentan cada miofibrilla en fragmentos estriados de tamaño definido.
Las moléculas de titina se ensamblan en hebras filamentosas extremadamente largas, flexibles, delgadas y extensibles. La titina es responsable de la elasticidad del músculo estriado y se cree que funciona como un andamio molecular que especifica el correcto ensamblaje de los sarcómeros en las miofibrillas.
Índice del artículo
En los vertebrados, la titina posee cerca de 27.000 residuos aminoacídicos y un peso molecular que ronda los 3 MDa (3.000 kDa). Está compuesta por dos cadenas polipeptídicas conocidas como T1 y T2, que poseen similares composiciones químicas y propiedades antigénicas parecidas.
En el músculo de los invertebrados se encuentran las “mini-titinas” de entre 0.7 y 1.2MDa de peso molecular. En este grupo de proteínas se incluyen la proteína “twitchina” de Caenorhabditis elegans y la proteína “proyectina” encontrada en el género Drosophila.
La titina de los vertebrados es una proteína modular compuesta primordialmente por dominios tipo inmunoglobulina y fibronectina III (FNIII-like) arreglados en tanda. Posee una región elástica rica en residuos de prolina, ácido glutámico, valina y lisina conocida como el dominio PEVK, y otro dominio serín-quinasa en su extremo carboxilo terminal.
Cada uno de los dominios tiene aproximadamente 100 aminoácidos de longitud y se conocen como titina de clase I (el dominio tipo fibronectina III) y titina de clase II (el dominio tipo inmunoglobulina). Ambos dominios se pliegan en estructuras tipo “sándwich” de 4 nm de longitud compuestas de láminas β antiparalelas.
La molécula de conectina cardiaca contiene 132 motivos repetidos del dominio inmunoglobulina y 112 motivos repetidos del dominio tipo fibronectina III.
El gen codificante para estas proteínas (TTN) es el “campeón” de los intrones ya que posee casi 180 de estos en su interior.
Los transcritos de las subunidades son procesados diferencialmente, en especial las regiones codificantes de los dominios tipo inmunoglobulina (Ig) y PEVK, que dan lugar a isoformas con diferentes propiedades extensibles.
La función de la titina en los sarcómeros depende de su asociación con diferentes estructuras: su extremo C-terminal está anclado a la línea M, mientras que el extremo N-terminal de cada titina está anclado a la línea Z.
Las proteínas nebulina y titina actúan como “reglas moleculares” que regulan la longitud los filamentos gruesos y delgados, respectivamente. La titina, como se mencionó, se extiende desde el disco Z hasta más allá de la línea M, en el centro del sarcómero, y regula la longitud del mismo, previniendo el sobre estiramiento de la fibra muscular.
Se ha demostrado que el plegamiento y desdoblamiento de la titina asiste el proceso contracción muscular, es decir, genera el trabajo mecánico que consigue el acortamiento o la extensión de los sarcómeros; mientras que las fibras gruesas y delgadas son los motores moleculares del movimiento.
La titina participa en el mantenimiento de los filamentos gruesos en el centro del sarcómero y sus fibras son las responsables de la generación de la tensión pasiva durante el estiramiento de los sarcómeros.
Adicional a su participación en la generación de la fuerza viscoelástica, la titina tiene otras funciones, entre las que destacan:
-Participación en los eventos de señalización mecano-química a través de su asociación con otras proteínas sarcoméricas y no sarcoméricas
-Activación longitud-dependiente del aparato contráctil
-Ensamblaje de sarcómeros
-Contribución en la estructura y la función del citoesqueleto en los vertebrados, entre otras.
Ciertos estudios han demostrado que en células humanas y embriones de Drosophila, la titina tiene otra función como proteína cromosómica. Las propiedades elásticas de la proteína purificada corresponden perfectamente con las propiedades elásticas de los cromosomas tanto de células vivas como de cromosomas ensamblados in vitro.
La participación de esta proteína en la compactación de los cromosomas ha sido demostrada gracias a experimentos de mutagénesis sitio-dirigida del gen que la codifica, que resulta en defectos tanto musculares como cromosómicos.
Lange y colaboradores en el año 2005, demostraron que el dominio quinasa de la titina tiene que ver con el complejo sistema de expresión de los genes musculares, hecho demostrado por la mutación de este dominio que causa enfermedades musculares hereditarias.
Algunas enfermedades cardíacas tienen que ver con alteraciones en la elasticidad de la titina. Tales alteraciones afectan sobremanera la extensibilidad y la rigidez pasiva diastólica del miocardio y, presumiblemente, la mecanosensibilidad.
El gen TTN ha sido identificado como uno de los principales genes involucrados en enfermedades humanas, por lo que las propiedades y funciones de la proteína cardíaca han sido muy estudiadas en los últimos años.
La cardiomiopatía dilatada y la cardiomiopatía hipertrófica son también producto de la mutación de varios genes, entre ellos el gen TTN.
- Despopoulos, A., & Silbernagl, S. (2003). Color Atlas of Physiology (5th ed.). New York: Thieme.
- Herman, D., Lam, L., Taylor, M., Wang, L., Teekakirikul, P., Christodoulou, D., … Seidman, C. E. (2012). Truncations of Titin Causing Dilated Cardiomyopathy. The New England Journal of Medicine, 366(7), 619–628.
- Keller, T. (1995). Structure and function of titin and nebulin. Current Opinion in Biology, 7, 32–38.
- Lange, S., Lange, S., Xiang, F., Yakovenko, A., Vihola, A., Hackman, P., … Gautel, M. (2005). The Kinase Domain of Titin Controls Muscle Gene Expression and Protein Turnover. Science, 1599–1603.
- Linke, W. A., & Hamdani, N. (2014). Gigantic Business: Titin Properties and Function Through Thick and Thin. Circulation Research, 114, 1052–1068.
- Machado, C., & Andrew, D. J. (2000). D-TITIN : a Giant Protein with Dual Roles in Chromosomes and Muscles. The Journal of Cell Biology, 151(3), 639–651.
- Maruyama, K. (1997). Giant elastic protein of muscle. The FASEB Journal, 11, 341–345.
- Nelson, D. L., & Cox, M. M. (2009). Lehninger Principios de Bioquímica. Ediciones Omega (5th ed.).
- Rivas-Pardo, J., Eckels, E., Popa, I., Kosuri, P., Linke, W., & Fernández, J. (2016). Work Done by Titin Protein Folding Assists Muscle Contraction. Cell Reports, 14, 1339–1347.
- Trinick, J. (1994). Titin and nebulin: protein rulers in muscle? Trends in Biochemical Sciences, 19, 405–410.
- Tskhovrebova, L., & Trinick, J. (2003). Titin: Properties and Family Relationships. Nature Reviews, 4, 679–6889.
- Wang, K., Ramirez-Mitchell, R., & Palter, D. (1984). Titin is an extraordinarily long, flexible, and slender myofibrillar protein. Proc. Natl. Acad. Sci., 81, 3685–3689.