Caspasa: estructura, tipos y funciones
Las caspasas son proteínas efectoras de la ruta de muerte celular programada o apoptosis. Pertenecen a una familia de proteasas cisteína-dependientes y aspartato-específicas altamente conservadas, de donde proviene su nombre.
Emplean un residuo de cisteína en su sitio activo como nucleófilo catalítico para escindir sustratos proteicos con residuos de ácido aspártico en sus estructuras y esta función es crucial para la ejecución del programa apoptótico.
La apoptosis es un evento de suma importancia en los organismos multicelulares, ya que cumple un papel importante en el mantenimiento de la homeóstasis e integridad de los tejidos.
El papel de las caspasas en la apoptosis contribuye a los procesos críticos de homeóstasis y reparación, así como al clivaje de componentes estructurales que resultan en el desmantelamiento ordenado y sistemático de la célula que muere.
Estas enzimas fueron descritas por primera vez en C. elegans y luego se encontraron los genes relacionados en mamíferos, donde sus funciones fueron establecidas a través de diferentes enfoques genéticos y bioquímicos.
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Cada caspasa activa deriva del procesamiento y la auto-asociación de dos pro-caspasas zimógenos precursoras. Estos precursores son moléculas tripartitas con una actividad catalítica “dormida” y con un peso molecular que oscila entre 32 y 55 kDa.
Las tres regiones se conocen como p20 (gran dominio central interno de 17-21 kDa y que contiene el sitio activo de la subunidad catalítica), p10 (dominio C-terminal de 10-13 kDa conocido también como subunidad catalítica pequeña) y dominio DD (dominio de muerte, de 3-24 kDa, ubicado en el extremo N-terminal).
En algunas pro-caspasas los dominios p20 y p10 están separados por una pequeña secuencia de espaciamiento. Los pro-dominios de muerte o DD en el extremo N-terminal poseen de 80-100 residuos que constituyen los motivos estructurales de la superfamilia involucrada en la transducción de las señales apoptóticas.
El dominio DD, a su vez, está divido en dos sub-dominios: el dominio de muerte efector (DED) y el dominio de reclutamiento de caspasas (CARD), que están formados por 6-7 α-hélices anfipáticas antiparalelas que interactúan con otras proteínas mediante interacciones electrostáticas o hidrofóbicas.
Las caspasas poseen muchos residuos conservados que son responsables del establecimiento general de la estructura y de su interacción con ligandos durante el ensamblaje y procesamiento de los zimógenos, así como con otras proteínas reguladoras.
Las pro-caspasas 8 y 10 poseen dos dominios DED arreglados en tanda dentro de su pro-dominio. Las pro-caspasas 1, 2, 4, 5, 9, 11 y 12 poseen un dominio CARD. Ambos dominios son responsables del reclutamiento de las caspasas iniciadoras hacia los complejos de inducción de muerte o inflamación.
Cada pro-caspasa es activada respondiendo a señales específicas y por procesamiento proteolítico selectivo en residuos de ácido aspártico específicos. El procesamiento termina con la formación de proteasas homodiméricas que inician el proceso apoptótico.
Las caspasas iniciadoras se activan por dimerización, mientras que las efectoras son activadas por clivaje de los inter-dominios. Existen dos rutas para la activación de las caspasas; la extrínseca y la intrínseca.
La ruta extrínseca o ruta mediada por receptor de muerte, implica la participación del complejo de señalización de muerte como complejo activador para las pro-caspasas-8 y 10.
La ruta intrínseca o la ruta mediada por la mitocondria emplea el apoptosoma como complejo activador para la pro-caspasa-9.
Los mamíferos poseen alrededor de 15 caspasas diferentes, provenientes de una misma familia genética. Esta superfamilia engloba otras subfamilias que son categorizadas dependiendo de la posición de los pro-dominios y sus funciones.
Típicamente se conocen 3 subclases de caspasas en mamíferos:
1-Caspasas inflamatorias o del grupo I: caspasas con grandes pro-dominios (Caspasa-1, caspasa-4, caspasa-5, caspasa-12, caspasa-13 y caspasa-14) que tienen un papel fundamental en la maduración de citoquinas y en las respuesta inflamatoria.
2-Caspasas iniciadoras de la apoptosis o del grupo II: tienen un pro-dominio largo (más de 90 aminoácidos) que contiene o un dominio DED (caspasa-8 y caspasa-10) o un dominio de reclutamiento de caspasas (caspasa-2 y caspasa-9)
3-Caspasas efectoras o del grupo III: poseen pro-dominios cortos (de 20-30 aminoácidos).
La mayoría de las funciones de las caspasas individuales han sido dilucidadas mediante experimentos de silenciamiento genético u obtención de mutantes, estableciendo funciones particulares para cada una.
A pesar de que existen vías apoptóticas independientes de las caspasas, estas enzimas son críticas para muchos de los eventos de muerte celular programada, necesarios para el correcto desarrollo del gran parte de los sistemas de los organismos multicelulares.
En los procesos apoptóticos, las caspasas iniciadoras son las caspasas -2, -8, -9 y -10, mientras que entre las caspasas efectoras se encuentran las caspasas -3, -6 y -7.
Sus blancos intracelulares específicos incluyen proteínas de la lámina nuclear y del citoesqueleto, cuyo clivaje promueve la muerte celular.
Las caspasas no solo cumplen un papel apoptótico en la célula, ya que se ha demostrado la activación de algunas de estas enzimas en ausencia de procesos de muerte celular. Su papel no apoptótico implica funciones proteolíticas y no proteolíticas.
Participan en el procesamiento proteolítico de enzimas en aras de evitar el desmantelamiento celular; entre sus blancos se encuentran proteínas como citoquinas, quinasas, factores de transcripción y polimerasas.
Estas funciones son posibles gracias al procesamiento postraduccional de las pro-caspasas o de sus blancos proteolíticos, a la separación espacial entre de las enzimas entre los compartimientos celulares o a la regulación por otras proteínas efectoras aguas arriba.
Algunas caspasas participan en el procesamiento de factores importantes en el sistema inmune, tal es el caso de la caspasa-1 que procesa la pro-Interleucina-1β para formar la IL-1β madura, que es un mediador clave para la respuesta inflamatoria.
La caspasa-1 también es responsable del procesamiento de otras interleucinas como IL-18 e IL-33, que participan en la respuesta inflamatoria y en la respuesta inmune innata.
De muchas maneras las caspasas están implicadas en la proliferación celular, especialmente en la de linfocitos y otras células del sistema inmune, siendo la caspasa-8 una de las enzimas involucradas más importantes.
La caspasa-3 también parece tener funciones en la regulación del ciclo celular, puesto que es capaz de procesar al inhibidor de la quinasa dependiente de ciclinas (CDK) p27, que contribuye en la progresión de la inducción del ciclo celular.
Algunas caspasas participan en el progreso de la diferenciación celular, sobre todo de las células que entran en un estado post-mitótico, que se considera en ocasiones como un proceso de apoptosis incompleta.
La caspasa-3 es crítica para la diferenciación apropiada de las células musculares y otras caspasas participan también en la diferenciación de los mieloides, monocitos y eritrocitos.
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