Dominio SH2: qué es, características, estructura, funciones
¿Qué es el dominio SH2?
El dominio SH2 (Src Homology 2) es un dominio proteico altamente conservado en la evolución y presente en más de 100 proteínas diferentes, siendo la más destacada la oncoproteína src, involucrada en el proceso de transducción de señales dentro de la célula.
La función del dominio es la unión a secuencias de tirosinas fosforiladas en proteínas blanco; esta unión desencadena una serie de señales que regulan la expresión de los genes. También se ha encontrado este dominio en la enzima tirosina fosfatasa.
Generalmente los dominios SH2 son encontrados junto con otros dominios que han sido asociados con vías de transducción de señales. Una de las interacciones más comunes es la conexión con el dominio SH2 y SH3, que parece estar implicado en regular la interacción con secuencias ricas en prolina.
Las proteínas pueden contener un solo dominio SH2 o más de uno, como es el caso de la proteína GAP y la subunidad p85 del fosfoinositol 3–quinasas.
El dominio SH2 ha sido ampliamente estudiado por la industria farmacéutica con el fin de generar drogas para combatir enfermedades como cáncer, alergias, enfermedades autoinmunes, asma, SIDA, osteoporosis, entre otras.
Características del dominio SH2
El dominio SH2 consiste en unos 100 aminoácidos conectados a dominios catalíticos. El ejemplo más obvio son las enzimas tirosina quinasa, las cuales se encargan de catalizar la transferencia de un grupo fosfato proveniente del ATP a los residuos de aminoácidos tirosinas.
Además, los dominios SH2 se han reportado en dominios no catalíticos como crk, grb2/sem5 y nck.
Los dominios SH2 están presentes en los eucariotas superiores y se ha sugerido que también aparecen en levaduras. Con respecto a las bacterias, en Escherichia coli se ha reportado un módulo que recuerda a los dominios SH2.
La proteína src es la primera tirosina quinasa descubierta, que cuando muta probablemente está implicada en la regulación de la actividad de quinasas y también en fomentar las interacciones de estas proteínas con otros componentes dentro de la célula.
Posterior al descubrimiento de los dominios en la proteína scr, el dominio SH2 fue identificado en un número importante de proteínas muy variadas, que incluyen proteínas tirosina quinasas y factores de transcripción.
Estructura
Las estructura del dominio SH2 ha sido develada por el uso de técnicas como difracción de rayos X, cristalografía y NMR (resonancia magnética nuclear), encontrando patrones comunes en la estructura secundaria de los dominios SH2 estudiados.
El dominio SH2 posee cinco motivos altamente conservados. Un dominio genérico se compone de centro de hojas β con pequeñas porciones adyacentes de hojas β antiparalela, flanqueadas de dos α hélice.
Los residuos de aminoácidos de un lado de la hoja y en la región N terminal αA están implicados en la coordinación de la unión de los péptidos. Sin embargo, el resto de las características de las proteínas es bastante variable entre los dominios estudiados.
En la porción carbono terminal se encuentra un residuo de isoleucina en la tercera posición y forma un bolsillo hidrofóbico en la superficie del dominio SH2.
Una característica importante es la existencia de dos regiones, cada una con una función particular. La zona ubicada entre la primera hélice α y la lámina β es el sitio de reconocimiento de la fosfotirosina.
Asimismo, la región entre la lámina β y la hélice α del carbono terminal forman una región encargada de interaccionar con los residuos del carbono terminal de la fosfotirosina.
Funciones
La función del dominio SH2 es el reconocimiento del estado de fosforilación en los residuos del aminoácido tirosina. Este fenómeno es crucial en la transducción de señales, cuando una molécula ubicada en el exterior de la célula es reconocida por un receptor en la membrana y procesada en el interior celular.
La transducción de señales es un evento de suma importancia en la regulación, en el que la célula responde a cambios en su ambiente extracelular. Este proceso ocurre gracias a la transducción de señales externas contenidas en ciertos mensajeros moleculares a través de su membrana.
La fosforilación de la tirosina conlleva a la activación secuencial de interacciones proteína-proteína, que trae como resultado el cambio en la expresión de genes o la alteración de la respuesta celular.
Las proteínas que contienen los dominios SH2 están involucradas en vías regulatorias relacionadas con procesos celulares indispensables, como el rearreglo del citoesqueleto, la homeostasis, respuestas inmunes y el desarrollo.
Evolución
La presencia del dominio SH2 ha sido reportada en el organismo primitivo unicelular Monosiga brevicollis. Se piensa que este dominio evolucionó como una unidad de señalización invariable con la aparición de la fosforilación de la tirosina.
Se especula que la disposición ancestral del dominio servía para dirigir a las quinasas hacia sus sustratos. Así, con el incremento de la complejidad en los organismos, los dominios SH2 adquirieron nuevas funciones en el curso de la evolución, como la regulación alostérica del dominio catalítico de las quinasas.
Implicaciones clínicas
Linfoproliferativa ligada a X
Algunos dominios SH2 mutados han sido identificados como causantes de enfermedades. Las mutaciones en el dominio SH2 en SAP causa la enfermedad linfoproliferativa ligada a X, que provoca un aumento elevado de la sensibilidad a ciertos virus y con ello ocurre una proliferación descontrolada de células B.
La proliferación se genera porque la mutación de los dominios SH2 causa fallas en las vías de señalización entre las células B y T, lo que conlleva a las infecciones virales y al crecimiento descontrolado de las células B. Esta enfermedad posee un elevado índice de mortalidad.
Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X
Del mismo modo, mutaciones puntales en el dominio SH2 de la proteína quinasa de Bruton son las causantes de una condición llamada agammaglobulinemia.
Esta condición está ligada al cromosoma X, se caracteriza por la falta de células B y por una disminución contundente de las concentraciones de inmunoglobulinas.
Síndrome de Noonan
Por último, las mutaciones en la región N terminal del dominio SH2 en la proteína tirosina fosfatasa 2 son las causantes del síndrome de Noonan.
Esta patología se caracteriza principalmente por cardiopatías, baja estatura debido a la disminución de la velocidad del crecimiento y anomalías faciales y esqueléticas. Además, la condición puede presentar retraso mental y psicomotor en un cuarto de los casos estudiados.