Biología celular

Monocitos: características, funciones, valores, enfermedades

Los monocitos son células sanguíneas que pertenecen a una subpoblación de leucocitos, denominada sistema de fagocitos mononucleares. Tienen un origen común con otros fagocitos en las células madre hematopoyéticas. Se encargan de la regulación de la inmunidad innata y adaptiva, así como de la remodelación del tejido y la homeostasis.

Existen dos subgrupos de monocitos que difieren en sus funciones y destinos, a saber: 1) uno que produce macrófagos tras la extravasación de la circulación periférica; 2) otro que, bajo condiciones inflamatorias, se diferencia en células dendríticas inflamatorias.

Los macrófagos son células fagocíticas residentes en el tejido linfoide y no linfoide. Están implicados en la homeostasis del tejido en estado estacionario mediante la eliminación de las células apoptósicas. Además, poseen un amplio intervalo de receptores que reconocen patógenos.

Por su parte, las células dendríticas se especializan en el procesamiento y presentación de antígenos, y en controlar la respuesta de las células B y T.

Además de defender contra infecciones, los monocitos pueden contribuir a la aparición de enfermedades, tales como la aterosclerosis y la esclerosis múltiple, o, por el contrario, pueden contribuir a la regeneración muscular luego de un daño, y a la degradación de las fibrillas amiloides en la enfermedad de Alzheimer.

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Características

Los monocitos son células de forma irregular. Poseen un núcleo en forma de riñón. Tienen vesículas en el citoplasma. Su diámetro oscila entre 16 a 24 µm. Cuando los monocitos son teñidos con el colorante de Wright, su citoplasma se observa de color azulado.

Derivan de células madre pluripotentes de la médula ósea. Los monocitos se producen mediante varios pasos y estados intermedios que incluyen: 1) un progenitor mieloide común (CMP); 2) un progenitor granulocito-macrófago (GMP); 3) el progenitor macrófago-célula dendrítica (MDP).

Tienen plasticidad porque se pueden convertir en macrófagos o en células dendríticas. Se convierten en macrófagos cuando entran en los tejidos o podrían diferenciarse en células dendríticas inflamatorias.

En los humanos, los monocitos constituyen el 8% de los leucocitos y tienen una vida media de 70 horas, mientras que en ratones constituyen el 4% de los leucocitos y tienen una vida media de 17 horas.

Basados en la expresión de receptores de quemoquina, los monocitos se dividen en dos grupos principales. En humanos éstos son: CD14++CD16– y CD14+CD16+. En el ratón estos son Gr-1hi y Gr-1low.

El desarrollo de los monocitos está determinado por la expresión de factores de transcripción específicos, tales como PU.1, y los factores de desplazamiento CCAAT, AML-1B, Sp-1, GATA-1 y -2.

Origen y desarrollo

Los modelos actuales basados en ratones proponen que los monocitos se originan en la médula ósea a partir de células madre hematopoyéticas (HSC, haematopoietic stem cells), las cuales evolucionan hacia la formación de un progenitor granulocito-macrófago (GMP), tral lo cual se forma un progenitor macrófago-célula dendrítica (MDP) y un progenitor de monocito común (cMoP).

En el lumen de los vasos sanguíneos, en el estado estacionario, cMoP se diferencia primero en células LY6Chi, y luego en células LY6Clow. Las células LY6Clow de ratón (su equivalente humano es CD14lowCD16+), se convierten en macrófagos residentes en sangre más que en monocitos propiamente, y se mueven sobre la superficie del lumen del endotelio.

Las células LY6Clow coordinan la respuesta de estrés en el lumen, y responden, vía el receptor 7 Toll-like, a señales de daño local, induciendo el reclutamiento de neutrófilos. Esto dispara la necrosis del endotelio y, en consecuencia, los monocitos LY6Clow limpian el debris celular.

Las células LY6Chi de ratón (su equivalente humano es CD14+), representan los “monocitos clásicos”. Son reclutados en sitios de inflamación que actúan como precursores de fagocitos mononucleares periféricos. Las células LY6Chi tienen un papel importante en la respuesta del hospedador a la agresión de patógenos, tales como Listeria monocytogenes.

Macrófagos derivados de monocitos

El término macrófago se refiere a células monucleares fagocíticas grandes. Dependiendo del tejido donde se encuentran, los macrófagos reciben nombres específicos.

Los macrófagos son denominados células de Kupffer en el hígado, macrófagos alveolares en los pulmones, histiocitos en el tejido conectivo, osteoclastos en los huesos, microglia en el cerebro y células de Langerhans en la piel. También reciben el nombre del órgano donde se encuentra, tales como macrófagos del nódulo linfático, del timo, o endocrinos.

En condiciones de estado estacionario, la población de macrófagos residentes en los tejidos son mantenidos por su proliferación local. Sin embargo, cuando hay inflamación tiene lugar un reclutamiento rápido de células precursoras hacia el compartimiento del macrófago del tejido respectivo.

La diferenciación de los monocitos LY6Clow a macrófago implica cambios en la expresión de los genes, los cuales determinan los cambios fenotípicos y la expresión de antígenos de superficie asociados al macrófago. Hay dos tipos de macrófagos, a saber: macrófagos M1 o macrófagos inflamatorios; macrófagos M2 o macrófagos antiinflamatorios (o regulatorios).

Los macrófagos M1 reaccionan fuertemente a la invasión de patógenos y a otras señales dañinas mediante la formación de citoquinas proinflamatorias, y la síntesis de óxido nítrico y de especies reactivas de oxígeno. Los macrófagos M2 tienen propiedades tolerogénicas y restaurativas.

Células dendríticas derivadas de monocitos

Las células dendríticas clásicas se desarrollan a partir de un progenitor macrófago-célula dendrítica (MDP), denominado célula dendrítica preclásica. Las células dendríticas se forman a partir de monocitos que migran a través del endotelio en la dirección ablumenal–lumenal. Los monocitos en la matriz endotelial se desarrollan en macrófagos.

El reclutamiento de células LY6Chi sucede en el sitio donde se produce la inflamación. Las células LY6Chi reclutadas se transforman en células dendríticas, que migran a los nódulos linfáticos. Los monocitos LY6Chi se convierten en células dendríticas CX3CR1+D14+. Las células dendríticas preclásicas se convierten en CD103+.

Cuando se produce inflamación en la piel por irradiación con luz UV, los monocitos LY6Chi entran a la epidermis y se convierten en células con características de células de Langerhans. Estas células también suelen encontrarse en la línea epitelial mucosa de las cavidades vaginal y bucal.

Las células dendríticas del epitelio vaginal son reconstituidas por células precursoras de la médula ósea. Bajo condiciones inflamatorias son repobladas por monocitos LY6Chi.

Funciones

Función de los monocitos en la infección

En individuos saludables, los monocitos en sangre periférica consisten en un 90% de monocitos clásicos (CD14++CD16++). El 10% restante son monocitos CD16+ (intermedios CD14++CD16+) y monocitos no clásicos (CD14+CD16+).

Durante cualquier infección o herida, los neutrófilos responden rápidamente (en horas). Sin embargo, los monocitos modulan la inflamación mediante la producción de citoquinas, tales como IL-1β, IL-6, TNF-α y la óxido nítrico sintasa inducible. Cada tipo de monocito responde de manera diferente a los estímulos.

Por ejemplo, durante la infección con Candida albicans, los monocitos clásicos inducen la respuesta inmune Th7. Mientras que en la infección con Aspergillus fumigatus, los monocitos clásicos y CD16+ tienen capacidades de fagocitosis similares, y los monocitos clásicos inhiben la germinación de conidios.

En condiciones de infección, el número de los monocitos CD16+ incrementa. Esto ha sido observado en mujeres embarazadas con malaria (Plasmodium spp.) y coinfectadas con HIV. Los monocitos pueden reducir el número de parásitos, fagocitando los eritrocitos infectados vía fagocitosis opsónica o no opsónica.

Sin embargo, los monocitos pueden contribuir a las manifestaciones severas de la malaria, lo cual afecta funciones fisiológicas del hospedador y lleva a la aparición de patologías. Los monocitos, las células dendríticas y los macrófagos también tienen un papel crítico en la patogénesis del HIV.

Función de los monocitos en la angiogénesis y aterogénesis

Los monocitos se acumulan en la pared de los vasos en crecimiento crecen, lo cual sugiere que los contribuyen a la aterogénesis. No forman redes vasculares, pero mimetizan las células endoteliales, con las cuales comparten características fenotípicas y marcadores de superficie.

Cuando los monocitos de la circulación periféricos migran desde el compartimiento vascular al extravascular, los maduran a macrófagos. Específicamente, los macrófagos M2 poseen funciones proangiogénicas: promueven la remodelación vascular durante la reparación de tejidos.

Una característica de la formación de la placa aterosclerotica es la acumulación de lipoproteínas en la región íntima de la arteria, lo cual viene acompañado por el reclutamiento de monocitos procedentes de la circulación.

Los monocitos migran al espacio del subendotelio e interactúan con componentes de la matriz extracelular, como el colágeno I, el principal constituyente de la pared de las arterias. Se establece una fuerte interacción entre la matriz extracelular y los monocitos.

La lipoproteínas de baja densidad (LDL), retenidas por los proteoglucanos de la matriz extracelular, son capturadas por los macrófagos. Las metaloproteínasas de la matriz (MMP) son importantes para la formación de la placa ateroclerótica. Los macrófagos se encargan de producir uroquinasa que activa las MMP.

Función de los monocitos en la inflamación

Los subgrupos de monocitos marcadores de muchas condiciones inflamatorias, tales como el infarto agudo de miocardio, ictus, sepsis, artritis remautoidea, HIV y hemodiálisis. Por ejemplo, los pacientes con infarto del miocardio y aneurisma ventricular poseen muchos más monocitos que los individuos que carecen de estas patologías.

Los monocitos y los macrófagos son la principal fuente de citoquinas, que sirven como mensajeros intercelulares, y regulan la proliferación celular, diferenciación y migración. Las citoquinas más importantes implicadas en la falla cardíaca son el factor de necrosis de tumor (TNF) y la interleuquina IL6.

Un estudio de procesos inflamatorios de pacientes con falla cardíaca demostró que TNF, TNFR1 y TNFR2 son predictores de mortalidad en la población estudiada. IL6 no es un marcador de inflamación, pero ejerce un efecto deletéreo directo sobre el miocardio.

La modulación terapéutica del sistema de citoquinas en ensayos clínicos no ha tenido éxito en humanos. Otra estrategia consiste en el uso de carvedilol, un antagonista beta-adrenoreceptor no selectivo, el cual reduce la producción de TNF por los monocitos.

El fenofibrato, un derivado del ácido fíbrico, inhibe de forma significativa la liberación de citoquinas derivadas de monocitos, tales como IL1, IL6 y MCP-1.

Niveles de monocitos en la sangre

El análisis cuantitativo de los distintos tipos de leucocitos en sangre indica los valores normales siguientes: formas de banda (granulocitos neutrofilos), 3–5%; segmentados (granulocitos neutrofilos), 40–75%; eosinófilos (granulocitos), 2–4%; basofilos (granulocitos), 0–1%; linfocitos, 25–40%; monocitos, 2–8%.

El número normal de monocitos en sangre se encuentra entre 0 y 800 células/µl, y el valor promedio normal es 300 células/µl (0.3 x 109 células/L). Los procesos inflamatorios crónicos están asociados con la monocitosis, que es un incremento el número de monocitos. El valor absoluto excede 800 células/µl (>0.8 x 109 células/L).

Algunos trastornos asociados con la monocitosis son las enfermedades inflamatorias, tales como tuberculosis, sífilis y endocarditis bacterial subcutánea, granulomatosis/autoinmune, lupus sistémico erimatoso, artritis reumatoide y arteritis temporal.

Entre los trastornos malignos que producen monocitosis se encuentran preleucemia, leucemia nolinfocítica, histiocitosis, enfermedad de Hodgkin, linfoma no-Hodgkin y carcinomas.

La monocitopenia, es una reducción en el número de monocitos (menos que 200 células/ µl; 0.2 x 109 células/L). Sucede en respuesta estrés, endotoxemia, y tras la administración de glucococorticoides, interferón alfa, y el TNF-alfa.

Algunos transtornos asociados con la monocitopenia son la leucemia linfocítica crónica, la neutropenia cíclica y el daño térmico severo.

Enfermedades relacionadas: cáncer

Los monocitos, además de tener un papel importante en el sistema inmune innato para defender al hospedador de microbios patógenos, también participan en la patogénesis y progresión de enfermedades como la aterosclerosis, la esclerosis múltiple y la metástasis de tumores.

Los macrófagos inflamatorios M1 están implicadas en la eliminación de células tumorales innecesarias, pero los macrófagos asociados al tumor (TAM) M2 pueden inhibir la respuesta antitumor, incrementando el crecimiento tumoral y promoviendo la metástasis.

Debido a ello, la presencia y la cantidad de TAM está correlacionado con una pobre expectativa de vida para el paciente. En ratones a los cuales se les ha eliminado el bazo exhiben una reducción del número de TAM, por lo cual se observa un crecimiento reducido del tumor y la metástasis.

Dentro el ambiente de hipoxia del tumor, TAM está fuertemente influenciado por la secreción de moléculas señal, células del sistema inmune y células del tumor. TAM invasivos producen factores de crecimiento tales como EGF, que promueven el crecimiento del tumor.

Además, TAM produce factores como VEGF, que promueve el crecimiento de vasos sanguíneos y metástasis. Otro factor producido por TAM es VEGFR1, que está implicado en la formación de un nicho premetastásico.

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