AMP cíclico: estructura y funciones
El AMP cíclico o adenosina 3’,5’-monofosfato es un nucleótido cíclico que funciona como mensajero secundario y que forma parte de los elementos básicos de control bioquímico y de comunicación intracelular en muchos organismos vivos.
Su existencia fue demostrada hace casi 70 años por Sutherland y Rall (1958), quienes describieron el fenómeno de acumulación de este nucleótido en las células hepáticas como resultado de la administración de epinefrina (adrenalina).
Desde su descubrimiento, el AMP cíclico ha sido asociado en los mamíferos con la acción de muchas hormonas, con la secreción endocrina y exocrina, con la liberación de neurotransmisores en la sinapsis y las uniones neuromusculares, entre muchas otras funciones.
Su síntesis es catalizada por tres familias de proteínas asociadas con la membrana plasmática conocidas como adenilciclasas o adenilato ciclasas, capaces de producir el compuesto cíclico a partir de ATP y liberando pirofosfato al interior celular.
Su degradación, por otra parte, es mediada por enzimas de la familia de las fosfodiesterasas, que son proteínas solubles que se encuentran mayoritariamente en el citosol.
Estas enzimas, y por lo tanto el AMP cíclico, se encuentran en organismos sumamente diversos, tan simples como las algas unicelulares y muchos otros microorganismos (bacterias y otros) y tan complejos como animales pluricelulares con complicadas rutas de señalización.
A pesar de que su presencia en plantas es motivo de discusión, existen ciertas evidencias que indican que algunas especies vegetales poseen actividad adenilato ciclasa, aunque su función no ha sido determinada satisfactoriamente.
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La estructura química del AMP cíclico ha sido dilucidada por cristalografía de rayos X y por estudios de resonancia magnética nuclear protónica.
Esta es una molécula cíclica estable al calor (“heat-stable”) y más estable a la hidrólisis alcalina que su contraparte no cíclica, el AMP o adenosina monofosfato.
Como todos los nucleótidos fosfato, el AMP cíclico tiene un grupo fosfato unido al oxígeno del carbono en posición 5’ de una molécula de ribosa, que está unida a su vez a una base nitrogenada de anillo heterocíclico por medio del carbono en la posición 1’ y que corresponde a una adenina.
El grupo fosfato del azúcar ribosa, a diferencia de los nucleótidos fosfato no cíclicos, está fusionado en trans a través de un enlace fosfodiéster con los oxígenos de los carbonos de las posiciones 3’ y 5’ de la ribosa (3’,5’-trans-fused phosphate).
Esta unión restringe el movimiento del anillo furano que forma la ribosa y encierra el grupo fosfato en una conformación de “silla”.
En comparación con los nucleótidos no cíclicos, el AMP cíclico y otros nucleótidos relacionados son moléculas más pequeñas y de menor polaridad, lo que es un factor importante para su diferenciación por parte de las proteínas que responden a estos.
La conformación del enlace glicosídico que se da entre la ribosa y el anillo de adenina tiene cierta libertad de rotación. Este también es un parámetro estructural importante para su distinción respecto a otros nucleótidos (no solo lo es la identidad de la base nitrogenada).
Como mensajero secundario, el AMP cíclico participa en la activación de muchos procesos de señalización (posteriores a su síntesis) o en la activación de diferentes enzimas “aguas abajo” en la cascada de señalización por la cual se produce.
Participa en la glucogenólisis hepática y en la liberación de insulina desde el páncreas, en la liberación de la amilasa desde las glándulas salivales y en la acción del estrógeno en el útero.
Tiene funciones universales en el control de la expresión genética y en la integración de múltiples funciones metabólicas. Muchas citoquinas emplean tanto calcio como AMP cíclico para la ejecución de sus funciones.
Entre las hormonas que emplean al AMP cíclico en sus procesos de señalización (sea por aumento o disminución de su concentración intracelular) pueden incluirse a las catecolaminas, el glucagón, la vasopresina, la hormona paratiroidea, las prostaglandinas, la insulina, la melatonina y la adrenalina, entre otras.
Otra de sus tantas funciones es la de inhibir el crecimiento, la diferenciación y proliferación de las células T en los mamíferos, probablemente por activación o inducción de un represor de las citoquinas reguladoras de estos procesos en tales células.
El AMP cíclico y las adenilato ciclasas que lo producen está relacionado también con la función de muchos receptores proteicos acoplados a proteínas G, que se asocian con diversos mecanismos de señalización y otros procesos celulares de gran importancia.
En los mamíferos, el AMP cíclico tiene funciones en la regulación de la vía glucolítica y gluconeogénica a través de la inhibición de la actividad de la enzima fosfofructoquinasa 2 (PFK-2), que cataliza la segunda reacción de la glucólisis.
El mecanismo implica la participación de la hormona glucagón en la activación de la adenilato ciclasa hepática, que provoca un aumento considerable en la concentración de AMP cíclico.
Este AMP cíclico activa una proteína quinasa dependiente de AMPc que fosforila e inhibe la actividad fosfofructoquinasa de la PFK-2, que es una enzima bifuncional con actividad fructosa bifosfatasa.
Un primer mensajero (de naturaleza química variable) que llega a una célula específica como estímulo externo interactúa con una enzima adenilato ciclasa en la membrana plasmática, induciendo la producción de AMP cíclico.
El incremento en la concentración de AMP cíclico funciona en la activación de otros factores (generalmente enzimáticos) que tienen funciones adicionales en la inhibición o activación de procesos metabólicos o de transcripción de genes, entre otros.
Una de las funciones principales asociadas con esta molécula reguladora es la activación de enzimas fosforilasas o quinasas, que catalizan la adición o remoción de grupos fosforilo a otras proteínas y enzimas.
Normalmente, la excitación de una célula se ve acompañada por un incremento en la concentración de AMP cíclico, concomitante con un incremento del transporte de calcio hacia la célula que tiene funciones en la activación de las enzimas adenilciclasas productoras de AMP cíclico.
Tanto la síntesis como la transmisión del mensaje y la degradación del AMP cíclico en las células son procesos finamente regulados que participan en el mantenimiento de la homeostasis corporal.
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