Flagelina: estructura y funciones
La flagelina es una proteína del filamento, el cual es una estructura que forma parte del flagelo de las bacterias. La gran mayoría de las bacterias tienen un solo tipo de flagelina. SIn embargo, algunas poseen más de dos.
El tamaño molecular de esta proteína varía entre 30 kDa y 60 kDa. Por ejemplo, en las enterobacterias su tamaño molécular es grande, mientras que en ciertas bacterias dulceacuícolas es pequeño.
La flagelina es un factor de virulencia que permite la adhesión e invasión a las células hospedadoras. Además, es un potente activador de muchos tipos de células implicadas en la respuesta inmune innata y adaptativa.
Índice del artículo
- 1 Ultraestructura del flagelo y movilidad
- 2 Estructura de la flagelina
- 3 Crecimiento del filamento flagelar en bacterias
- 4 Flagelina como activador del sistema inmune
- 5 La flagelina y las plantas
- 6 Flagelina como adyuvante
- 7 Otros usos de la flagelina
- 8 Referencias
El flagelo está anclado a la superficie celular. Consta de tres partes: 1) el filamento, que se extiende desde la superficie de la célula y es una estructura cilíndrica hueca y rígida; 2) el cuerpo basal, que está embebido en las capas de pared y membrana celular, formando varios anillos; y 3) el gancho, una estructura corta curvada que une el cuerpo basal al filamento.
El cuerpo basal es la parte más compleja del flagelo. En las bacterias gram negativas tiene cuatro anillos conectados a una columna central. En las gram positivas tiene dos anillos. El movimiento rotacional del flagelo se produce en el cuerpo basal.
La localización de los flagelos sobre la superficie de las bacterias varía ampliamente entre organismos, pudiendo ser: 1) monotrico, con solo un flagelo; 2) polar, con dos o más; o 3) peritrico, con muchos flagelos laterales. También hay endoflagelos, como en las espiroquetas, que están ubicados en el espacio periplásmico.
Helicobacter pylori es muy móvil porque tiene de seis a ocho flagelos unipolares. Un gradiente de pH a través del moco permite que H. pylori se oriente y establezca en una zona adyacente a las células epiteliales. Pseudomonas tiene un flagelo polar, el cual exhibe quimiotaxis por los azúcares y está asociado a la virulencia.
Una característica resaltante de la secuencia de la proteína flagelina es que sus regiones N-terminal y C-terminal están altamente conservadas, mientras que la región central es altamente variable entre especies y subespecies del mismo género. Esta hipervariabilidad es responsable de cientos de serotipos de Salmonella spp.
Las moléculas de flagelina interaccionan entre ellas mediante las regiones terminales y polimerizan formando un filamento. En este, las regiones terminales se encuentran hacia el interior de la estructura cilíndrica del filamento, mientras que la central se encuentra expuesta hacia afuera.
A diferencia de los filamentos de tubulina que se despolimerizan en ausencia de sales, los de bacterias son muy estables en agua. Aproximadamente 20.000 subunidades de tubulina forman un filamento.
En el filamento de H. pylori y Pseudomonas aeruginosa se polimerizan dos tipos de flagelina: FlaA y FlaB, codificadas por el gen fliC. Las FlaA son heterogéneas y se subdividen en varios subgrupos, con masas moleculares que varían entre 45 y 52 kDa. La FlaB es homogénea con una masa molecular de 53 kDa.
Frecuentemente, los residuos de lisina de las flagelinas están metilados. Además, hay otras modificaciones como la glicosilación de FlaA y la fosforilación de residuos de tirosina de FlaB, cuyas funciones son, respectivamente, virulencia y señal de exportación.
El flagelo de las bacterias puede ser eliminado experimentalmente, siendo posible estudiar su regeneración. Las subunidades de flagelina son transportadas a través de la región interna de esta estructura. Cuando alcanzan el extremo, las subunidades se van agregando espontáneamente con la ayuda de una proteína (“cap protein”) denominada HAP2 o FliD.
La síntesis del filamento tiene lugar mediante ensamblaje propio; es decir, que la polimerización de la flagelina no requiere enzimas o factores.
La información para el ensamblaje del filamento se encuentra en la propia subunidad. Así, las subunidades de flagelina polimerizan formando once protofilamentos, los cuales forman uno completo.
La síntesis de flagelina de P. aeruginosa y Proteus mirabilis es inhibida por antibióticos tales como la eritromicina, la claritromicina y la azitromicina.
Los primeros estudios demostraron que la flagelina, a concentraciones subnanomolares, proveniente de Salmonella, es un potente inductor de citoquinas en una línea de células promonocíticas.
Posteriormente, se demostró que la inducción de la respuesta proinflamatoria implica una interacción entre la flagelina y los receptores de superficie de las células del sistema inmune innato.
Los receptores de superficie que interaccionan con flagelina son los de tipo toll-5 (TLR5). Posteriormente, los estudios con flagelina recombinante demostraron que, cuando esta carecía de la región hipervariable, era incapaz de inducir una respuesta inmune.
Los TLR5 están presentes en células del sistema inmune, tales como los linfocitos, neutrófilos, monocitos, macrófagos, células dendríticas, células epiteliales y nódulos linfáticos. En el intestino, TLR5 regula la composición de la microbiota.
Las bacterias gram negativas típicamente utilizan el sistema secretor tipo-III para translocalizar la flagelina hacia el citoplasma de la célula hospedadora, lo cual dispara una serie de eventos intracelulares. Así, la flagelina en el medio intracelular es reconocida por proteínas de la familia NAIP (una proteína inhibidora de la apoptosis/familia NLR).
Posteriormente, el complejo flagelina-NAIP5/6 interactúa con el receptor tipo NOD, lo cual genera la respuesta del hospedador a la infección y al daño.
Las plantas reconocen esta proteína por una vía sensing 2 de la flagelina (FLS2). Este último es un receptor quinasa rico en repeticiones de leucina y es homólogo de TLR5. FLS” interactúa con la región N-terminal de la flagelina.
La unión de la flagelina a FLS2 produce la fosforilación de la vía MAP quinasa, la cual culmina con la síntesis de proteínas que median la protección contra la infección de hongos y bacterias.
En algunas plantas solanáceas, la flagelina también se puede unir al receptor FLS3. De esta manera, estas se protegen contra patógenos que evaden la defensa mediada por FLS2.
Un adyuvante es un material que incrementa la respuesta celular u humoral a un antígeno. Debido a que muchas vacunas producen una pobre respuesta inmunológica, es necesario contar con buenos adyuvantes.
Numerosos estudios demostraron la efectividad de la flagelina como adyuvante. Estas investigaciones consistieron en utilizar la flagelina recombinante en vacunas, evaluadas mediante modelos animales. Sin embargo, aun falta que esta proteína supere la Fase I de ensayos clínicos.
Entre las flagelinas recombinantes estudiadas se encuentran: flagelina–epitope 1 de la hematoglutinina del virus de la influenza; flagelina–epitope de Schistosoma mansoni; flagelina–toxina estable al calor de E. coli; flagelina –proteína 1 de la superficie de Plasmodium; y flagelina–proteína de la envoltura del virus del Nilo, entre otras recombinantes.
Existen algunas ventajas de usar flagelina como adyuvante en vacunas de uso humano. Estas ventajas son las siguientes:
1) Es efectiva a dosis muy bajas.
2) No estimulan la respuesta IgE.
3) Se puede insertar la secuencia de otro adyuvante, Ag, en la secuencia de flagelina sin afectar la vía de señalamiento de la flagelina vía TLR5.
Debido a que los genes de la flagelina exhiben una amplia variación, pueden utilizarse para realizar detecciones específicas, o lograr la identificación de especies o cepas.
Por ejemplo, la combinación de PCR/RFLP se ha utilizado para estudiar la distribución y el polimorfismo de genes de la flagelina en aislados de E. coli de Norteamérica.
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