Citocinas: características, tipos, funciones, ejemplos
Las citocinas o citoquinas son proteínas o glicoproteínas solubles de señalización producidas por varios tipos de células en el cuerpo, especialmente por células del sistema inmune como los leucocitos: neutrófilos, monocitos, macrófagos y linfocitos (células B y células T).
A diferencia de otros factores de unión a receptores específicos que desencadenan largas y complejas cascadas de señalización que a menudo implican la participación de secuencias de proteínas quinasas (la vía del AMP cíclico, por ejemplo), las citoquinas ejercen efectos más directos.
Estos factores solubles se unen a receptores que activan directamente a unas proteínas que tienen funciones directas en la transcripción génica, dado que son capaces de ingresar al núcleo y estimular la transcripción de un conjunto específico de genes.
Las primeras citoquinas fueron descubiertas hace más de 60 años. No obstante, la caracterización molecular de muchas de ellas fue bastante posterior. El factor de crecimiento neural, el interferón y la interleucina 1 (IL-1) fueron las primeras citoquinas descritas.
El nombre “citoquina” es un término general, pero en la literatura se hacen distinciones respecto a la célula que las produce. Así, existen las linfocinas (producidas por los linfocitos), las monocinas (producidas por los monocitos), las interleucinas (producidas por un leucocito y que actúa sobre otros leucocitos), etc.
Son especialmente abundantes en los animales vertebrados, pero se ha determinado su existencia en algunos invertebrados. En el cuerpo de un mamífero, por ejemplo, pueden tener funciones aditivas, sinérgicas, antagónicas entre sí o incluso pueden activarse unas a otras.
Pueden tener acción autocrina, es decir, que actúan sobre la misma célula que las produce; o paracrina, que quiere decir que son producidas por un tipo de células y actúan sobre otras a su alrededor.
Índice del artículo
Todas las citoquinas son “pleiotrópicas”, es decir, que tienen más de una función en más de un tipo de célula. Ello se debe a que los receptores que responden a estas proteínas son expresados en muchos tipos de células diferentes.
Se ha determinado que existe cierta redundancia funcional entre muchas de ellas, puesto que varios tipos de citocinas pueden tener efectos biológicos convergentes, y se ha planteado que esto está relacionado con las similitudes de secuencia en sus receptores.
Al igual que muchos mensajeros en los procesos de señalización celular, las citoquinas tienen potentes acciones a muy bajas concentraciones, tan bajas que pueden estar en el rango nanomolar y femtomolar gracias a que sus receptores son extremadamente afines a ellas.
Algunas citoquinas ejercen sus funciones como parte de una “cascada” de citoquinas. Es decir, es común que actúen en sinergia y su regulación a menudo depende de otras citoquinas inhibitorias y factores reguladores adicionales.
Algunas citocinas provienen de genes de expresión constitutiva ya que, por ejemplo, es necesario mantener niveles hematopoyéticos constantes.
Algunas de estas proteínas con expresión constitutiva son la eritropoyetina, la interleucina 6 (IL-6) y ciertos factores de estimulación de crecimiento de colonias celulares que contribuyen en la diferenciación de muchas células blancas.
Otras citocinas son pre-sintetizadas y almacenadas como gránulos citosólicos, proteínas de membrana o acomplejadas con proteínas de unión a la superficie celular o a la matriz extracelular.
Muchos estímulos moleculares regulan positivamente la expresión de los genes que codifican a las citoquinas. Existen algunas de estas moléculas que aumentan la expresión génica de otras citoquinas, y también hay muchas que tienen funciones inhibitorias que limitan la acción de otras citoquinas.
La función de las citoquinas también es controlada por el procesamiento de las formas precursoras de estas proteínas. Muchas de ellas son producidas inicialmente como proteínas integrales de membrana activas que ameritan clivaje proteolítico para convertirse en factores solubles.
Ejemplo de citoquinas bajo este tipo de control de producción son el factor de crecimiento epidérmico EGF (del inglés “Epidermal Growth Factor”), el factor de crecimiento tumoral TGF (del inglés “Tumoral Growth Factor”), la interleucina 1β (IL-1β) y el factor de necrosis tumoral TNFα (del inglés “TumorNecrosis Factor”).
Otras citoquinas son secretadas como precursores inactivos que deben ser procesados enzimáticamente para activarse y algunas de las enzimas responsables de este procesamiento de ciertas citoquinas involucran a proteínas de la familia de cisteín proteasas caspasas.
Las citoquinas pueden tener pesos muy variables, tanto así que el rango ha sido definido entre alrededor de 6 kDa y 70 kDa.
Estas proteínas poseen estructuras sumamente variables, pudiendo estar conformadas por barriles de hélices alfa, estructuras complejas de láminas β-plegadas paralelas o antiparalelas, etc.
Existen varios tipos de familias de citoquinas y el número continúa creciendo en vista de la gran diversidad de proteínas con funciones y características semejantes a ellas que son descubiertas cada día en el mundo científico.
Su nomenclatura dista de cualquier relación sistemática, puesto que su identificación ha sido en base a diferentes parámetros: su origen, el bioensayo inicial que la definió y sus funciones, entre otros.
El consenso actual para la clasificación de las citoquinas se basa esencialmente en la estructura de sus proteínas receptoras, que están contenidas en un reducido número de familias con características muy conservadas. Así, existen seis familias de receptores de citoquinas que se agrupan de acuerdo a las similitudes en la secuencia de sus porciones citosólicas:
- Receptores de tipo I (receptores de hematopoyetina): incluyen a las citocinas interleucina 6R y 12 R (IL-6R e IL-12R) y otros factores involucrados en la estimulación de la formación de colonias celulares. Tienen su efecto en la activación de las células B y T.
- Receptores de tipo II (receptores de interferón): estas citocinas poseen funciones antivirales y los receptores están relacionados con la proteína fibronectina.
- Receptores TNF (Factor de Necrosis Tumoral, del inglés “Tumor Necrosis Factor”): son citocinas “proinflamatorias” entre las que se encuentran factores conocidos como p55 TNFR, CD30, CD27, DR3, DR4 y otros.
- Receptores tipo Toll/IL-1: esta familia alberga muchas interleucinas proinflamatorias y sus receptores por lo general tienen regiones ricas en repetidos de leucinas en sus segmentos extracelulares.
- Receptores Tirosina quinasa: en esta familia se encuentran muchas citocinas con funciones de factores de crecimiento como los factores de crecimiento tumorales (TGF) y otras proteínas promotoras de la formación de colonias celulares.
- Receptores quimioquinas: las citoquinas de esta familia tienen funciones esencialmente quimiotácticas y sus receptores poseen más de 6 segmentos transmembranales.
Los receptores para las citocinas pueden ser solubles o estar unidos a la membrana. Los receptores solubles pueden regular la actividad de estas proteínas actuando como agonistas o antagonistas en el proceso de señalización.
Muchas citoquinas emplean receptores solubles, entre las que se incluyen diversos tipos de interleucinas (IL), factores de crecimiento neural (NGF), factores de crecimiento tumoral (TGF) y otras.
Es importante recordar que las citoquinas funcionan como mensajeros químicos entre las células, pero no exactamente como efectores moleculares, puesto que son necesarias para activar o inhibir la función de efectores específicos.
Una de las características funcionales “unificantes” entre las citocinas es su participación en la defensa del cuerpo, lo que se resume como “la regulación del sistema inmune”, que es particularmente importante para los mamíferos y muchos otros animales.
Participan en el control del desarrollo hematopoyético, en los procesos de comunicación intercelulares y en las respuestas del organismo contra agentes infecciosos y estímulos inflamatorios.
Dado que se encuentran normalmente en bajas concentraciones, la cuantificación de la concentración de citoquinas en los tejidos o en los fluidos corporales es empleada como un biomarcador para la predicción del progreso de enfermedades y el monitoreo de los efectos de los fármacos que se administran a los pacientes enfermos.
En general se emplean como marcadores de enfermedades inflamatorias, entre las que destacan los rechazos a implantes, el Alzheimer, el asma, la arteriosclerosis, el cáncer de colon y otros cánceres en general, la depresión, algunas enfermedades cardíacas y virales, el Parkinson, la sepsis, daños hepáticos, etc.
La mayor parte de las citoquinas son secretadas por las células. Otras pueden ser expresadas en la membrana plasmática y existen algunas que se mantienen en lo que podría considerarse como una “reserva” en el espacio comprendido por la matriz extracelular.
Las citoquinas, como se ha comentado, tienen efectos in vivo que dependen del ambiente donde se encuentran. Su acción ocurre por medio de cascadas de señalización y redes de interacción que involucran a otras citoquinas y otros factores de diferente naturaleza química.
Usualmente participan en la interacción con un receptor que tiene una proteína blanco que se activa o se inhibe tras su asociación, que tiene la capacidad de actuar directa o indirectamente como factor transcripcional sobre genes particulares.
Se conoce también como factor de activación de linfocitos (LAF), pirógeno endógeno (EP), mediador de leucocitos endógeno (LEM), catabolina o factor celular mononuclear (MCF).
Tiene muchas funciones biológicas sobre muchos tipos celulares, destacando las células B, T y los monocitos. Induce hipotensión, fiebre, pérdida de pesos y otras respuestas. Es secretada por los monocitos, los macrófagos tisulares, las células de Langerhans, las células dendríticas, células linfoides y muchas otras.
Tiene otras denominaciones como factor de crecimiento de mastocitos (MCGF), factor estimulador de colonias múltiples (multi-CSF), factor de crecimiento celular hematopoyético (HCGF), y otros.
Tiene funciones trascendentales en la estimulación de la formación de colonias de los eritrocitos, megacariocitos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastocitos y otras células de linajes monocíticos.
Es sintetizada principalmente por células T activadas, mastocitos y eosinófilos.
Deriva del plasminógeno y es una citoquina inhibidora de la angiogénesis, lo que le da funciones como bloqueador potente de la neovascularización y el crecimiento de metástasis tumoral in vivo. Es generada por el clivaje proteolítico del plasminógeno mediado por la presencia de cánceres.
Actúa en la estimulación del crecimiento de las células epiteliales, acelera la salida de los dientes y la apertura de los ojos en los ratones. Además, funciona en la inhibición de la secreción de ácido gástrico y está implicado en la curación de heridas.
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