p53 (proteína): funciones, ciclo celular y enfermedades
p53 es una proteína promotora de la apoptosis que actúa como sensor del estrés celular en respuesta a señales hiperproliferativas, daños en el ADN, hipoxia, acortamiento de los telómeros y otros.
Su gen fue descrito inicialmente como un oncogén, relacionado con diferentes tipos de cáncer. Ahora se sabe que tiene capacidad de supresión de tumores, pero que también es esencial para la supervivencia celular, incluso de células cancerígenas.
Tiene la capacidad de detener el ciclo celular, permitiendo que la célula se ajuste y sobreviva a daños patológicos, o en caso de un daño irreversible, puede desencadenar el suicidio celular por apoptosis o una “senescencia” que detiene la división celular.
La proteína p53 puede regular una variedad de procesos celulares de manera positiva o negativa, manteniendo la homeostasis en condiciones estándar.
Catalogada como un factor de transcripción, p53 actúa regulando la transcripción del gen que codifica para la quinasa dependiente de ciclinas p21, responsable de regular la entrada al ciclo celular.
En condiciones normales, las células poseen un bajo nivel de p53, ya que esta, antes de ser activada, se encuentra interactuando con la proteína MDM2, que actúa como ubiquitina ligasa, marcándola para la degradación en los proteosomas.
Generalmente, el estrés originado por daños al ADN genera un aumento en la fosforilación de p53, que reduce la unión de la proteína MDM2. Ello conlleva a un aumento en la concentración de p53, lo que le permite actuar como factor transcripcional.
P53 se une al ADN para ejercer su función como factor transcripcional, inhibiendo o promoviendo la transcripción de genes. Todos los sitios de ADN a los que se une la proteína se ubican en la región 5’ de las secuencias consenso.
Índice del artículo
La estructura de la proteína p53 puede dividirse en 3 regiones:
(1) Un extremo amino, que posee la región de activación transcripcional; en él se ubican 4 de los 6 sitios de fosforilación conocidos para la regulación de la proteína.
(2) Una región central, que contiene bloques de secuencias altamente conservadas en donde se ubican la mayoría de las mutaciones oncogénicas.
Esta región es necesaria para la unión específica de p53 a las secuencias de ADN, y se ha observado que en ella existen también sitios de unión para iones metálicos, que parecen mantener los arreglos conformacionales de la proteína.
(3) Un extremo carboxilo, que contiene las secuencias de oligomerización y localización nuclear; en este extremo se ubican otros dos sitios de fosforilación. Esta región ha sido descrita por los científicos como la más compleja de p53.
El extremo carboxilo de p53 contiene una región que regula negativamente la capacidad de unión específica de p53 al ADN.
Dentro de la proteína p53 existen cinco dominios que se conservan desde los anfibios hasta los primates; uno ubicado en el extremo amino terminal y los otros cuatro dentro de la región central.
Se han señalado dos funciones posibles para la proteína p53; la primera en la promoción de la diferenciación celular y la segunda como punto de control genético para la detención del ciclo celular como respuesta al daño ocasionado al ADN.
La proteína p53 induce en los linfocitos B la diferenciación de estadios tempranos hacia etapas avanzadas, participa en el arreglo del complejo mayor de histocompatibilidad.
p53 se encuentra en altos niveles en los túbulos seminíferos testiculares, particularmente en aquellas células en la etapa de paquiteno de la meiosis, momento en que se detiene la transcripción celular.
En los ovocitos y los embriones tempranos de Xenopus Iaevis también existen altas concentraciones de la proteína p53, lo que sugiere que esta pudiera tener un rol crucial en el desarrollo temprano de los embriones.
Experimentos realizados con ratones genéticamente modificados, para los cuales fue suprimido el gen de la proteína p53, indican que su expresión no es indispensable para las etapas tempranas de la embriogénesis, pero sí tiene un papel importante en el desarrollo murino.
P53 se activa por daños al ADN causados por altas irradiaciones con luz UV, radiación ionizante, por la mitomicina C, el etopósido, por la introducción de enzimas de restricción de ADN en los núcleos celulares, e incluso por la transfección de ADN in situ.
Si los daños al ADN no son reparados antes de la síntesis replicativa o la mitosis, podrían producirse propagaciones de lesiones mutagénicas. p53 juega un papel fundamental como detector de daños en el genoma y guardián de la fase G1 en el ciclo celular.
La proteína p53 controla el avance del ciclo celular principalmente mediante la activación de 3 genes: AT, p53 y GADD45. Estos forman parte de una ruta de transducción de señales que provocan la detención del ciclo celular después del daño en el ADN.
La proteína p53 estimula también la transcripción del gen de p21, que se une a los complejos G1/ S-Cdk, E/CDK2, S-Cdk y ciclina D e inhibe sus actividades, dando como resultado la hipofosforilación de pRb (proteína de retinoblastoma) y con ello la detención del ciclo celular.
La proteína p53 participa en la inducción de la transcripción de p21Waf1, lo que resulta en la detención del ciclo celular en G1. También puede contribuir a la detención del ciclo en G2, al inducir la transcripción de GADD45, p21, 14-3-3 y al reprimir la transcripción de la ciclina B.
Las rutas bioquímicas involucradas en la detención de la fase G2 del ciclo celular son reguladas por CdC2, que tiene cuatro dianas transcripcionales: p53, GADD45, p21 y 14-3-3.
La entrada a la mitosis también es regulada por p53, ya que esta proteína regula negativamente la expresión del gen de la ciclina B1 y del gen Cdc2. La unión de ambas es necesaria para la entrada en la mitosis, se cree que esto ocurre para garantizar que las células no escapen del bloqueo inicial.
Otro mecanismo dependiente de p53 es la unión entre p21 y el antígeno nuclear de células en proliferación (PCNA), siendo esta la principal subunidad complementaria de la ADN polimerasa replicativa, la cual es necesaria para la síntesis y la reparación del ADN.
La proteína p53 ha sido catalogada como “guardiana del genoma”, “estrella de la muerte”, “policía bueno, policía malo”, “acróbata de la tumorogénesis”, entre otros, puesto que cumple importantes funciones tanto en patologías como en el cáncer.
Las células cancerosas generalmente están alteradas y su supervivencia y proliferación dependen de alteraciones en las vías controladas por p53.
Las alteraciones más comunes observadas en tumores humanos se encuentran en el dominio de unión al ADN de p53, que interrumpen su capacidad de acción como factor transcripcional.
Los análisis moleculares e inmunohistoquímicos de pacientes con cáncer de mama han demostrado una acumulación aberrante de la proteína p53 en el citoplasma de las células tumorales, lejos de su ubicación normal (núcleo), lo que parece indicar algún tipo de inactivación funcional/conformacional de la proteína.
La acumulación anormal de la proteína MDM2 reguladora de la proteína p53 se observa en la mayoría de los tumores, especialmente los sarcomas.
La proteína viral E6 expresada por el VPH se une específicamente a la proteína p53 e induce su degradación.
Para los investigadores la proteína p53 sigue siendo un paradigma, ya que la mayoría de las mutaciones puntuales conducen a la síntesis de una proteína estable, pero “inactiva” en el núcleo de las células tumorales.
Como se ha mencionado, la proteína p53 posee un papel crucial en el desarrollo de múltiples clases de cáncer, y las familias de pacientes con el síndrome de Li-Fraumeni presentan una predisposición para muchos de ellos.
El síndrome de Li-Fraumeni fue descrito por primera vez en 1969. Es una condición genética hereditaria cuyo mecanismo subyacente tiene que ver con diferentes mutaciones germinales en el gen de p53, que finalmente producen distintos tipos de cáncer en los humanos.
Inicialmente, estas mutaciones se creyeron responsables de tumores óseos y sarcomas de tejidos blandos, así como del carcinoma de seno premenopáusico, tumores cerebrales, carcinomas neo-corticales y leucemias; todos en pacientes de diferentes edades, desde juveniles hasta adultos.
En la actualidad, numerosos estudios han demostrado que estas mutaciones también son las causantes de melanomas, tumores gástricos y pulmonares, carcinomas pancreáticos, entre otros.
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