Hiperamonemia: síntomas, causas, tipos, tratamientos
La hiperamonemia es el aumento agudo o crónico del ion amonio (NH4+) o del amoníaco (NH3) en sangre. Es una alteración metabólica adquirida o congénita muy peligrosa que puede traer como consecuencia daño cerebral y la muerte del paciente.
El amonio es una sustancia nitrogenada, un producto tóxico generado en el catabolismo (destrucción) de las proteínas y que es eliminado con su previa conversión en urea, que es menos tóxica y se elimina por la orina a través del riñón.
Para la formación de la urea la vía metabólica involucra la participación secuencial de una serie de enzimas, unas en las mitocondrias y otras en el citosol o citoplasma de las células hepáticas. El proceso recibe el nombre de “ciclo de la urea” o “ciclo de Krebs-Henseleit”.
La falla de alguna de las enzimas involucradas en el ciclo de la urea da como resultado el incremento o acumulación de amonio en sangre, generando en consecuencia los efectos tóxicos producidos por el amonio o el amoníaco, como la encefalopatía hepática. Las insuficiencias hepáticas, además, pueden afectar el ciclo de la urea y generar hiperamonemia.
En condiciones normales la tasa de producción y eliminación del amonio está estrechamente regulada, de manera que los niveles de amonio son muy bajos y se encuentran por debajo de los rangos tóxicos. Cantidades muy pequeñas de amoniaco en sangre son potencialmente tóxicas para el cerebro.
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La sintomatología relacionada con la hiperamonemia consiste en vómitos, diarrea, malestar general, rechazo al consumo de proteínas, pérdida del apetito (anorexia), somnolencia, letargia, alteraciones del lenguaje, cambios de humor, ataxia intermitente, retraso mental y en los casos agudos graves coma y muerte.
Esta sintomatología es independiente del origen de la hiperamonemia. Los recién nacidos con estos problemas de origen congénito pueden ser normales al nacimiento, pero la sintomatología aparece a los pocos días después de haber ingerido alimento rico en proteínas (leche materna).
Los neonatos no quieren comer, vomitan, tienen taquipnea y letargia que rápidamente progresa a coma profundo. En los niños mayores la hiperamonemia aguda se manifiesta con vómitos, anorexia y trastornos neurológicos como irritabilidad, agitación, confusión mental y ataxia.
Estas manifestaciones clínicas pueden alternarse con períodos de letargia y somnolencia hasta que progresan a coma y, de no ser tratados, provocan convulsiones y muerte.
Las causas de la hiperamonemia se deben a una falla del metabolismo de la urea, de manera que se debe conocer el ciclo de la urea para entender los mecanismos fisiopatológicos que generan la hiperamonemia.
El ciclo de la urea requiere de la activación secuencial de una serie de enzimas. Cinco enzimas participan en este proceso: la carbomoilfosfato sintetasa, la ornitina transcarbamoilasa, la argininosuccinato sintetasa, la argininosintetasa y la arginasa.
El inicio de la síntesis de urea requiere de amoníaco (NH3), dióxido de carbono (CO2) aportado por el bicarbonato y ATP (adenosín trifosfato).
El origen del amoniaco deriva del nitrógeno de los aminoácidos degradados por transaminación y por desaminación oxidativa. Las primeras dos reacciones de la síntesis de la urea ocurren en la mitocondria de las células hepáticas, las otras tres ocurren en el citoplasma.
-CO2 + NH3 + ATP + N-acetilglutamato, por acción de la enzima carbamoil fosfato sintetasa, forma carbamoil fosfato
-El carbamoil fosfato + L-ornitina, por acción de la enzima ornitina transcarbamilasa, forma L-citrulina
-La L-citrulina en el citoplasma, por acción de la argininosuccinato sintetasa y con L-aspartato como sustrato, forma argininosuccinato.
-El argininosuccinato, por efecto de la argininosintetasa, libera fumarato y produce L-arginina.
-La L-arginina, junto con una molécula de agua y por efecto de la arginasa, libera una molécula de urea y produce L-ornitina, que estará disponible para volver a ingresar en la segunda reacción del ciclo dentro de la mitocondria.
La glutamina sintetasa es una enzima que fija amoniaco en forma de glutamina. En la medida que los tejidos producen constantemente amoníaco este es removido rápidamente por el hígado, que lo convierte en glutamato, luego en glutamina y luego en urea.
Cualquier déficit en alguna de las enzimas implicadas en el ciclo de la urea provocará una acumulación retrógrada de los sustratos de la reacción faltante y una acumulación consecuente de amoníaco.
Las bacterias intestinales también producen amoníaco y este pasa al torrente circulatorio y de allí al hígado, donde entra al ciclo de la urea.
En los pacientes con cirrosis hepática se pueden formar ciertas anastomosis en el sistema porta, que permiten que parte del amoniaco proveniente del sistema digestivo pase directamente a la circulación general sin pasar primero por el hígado, siendo una de las causas de hiperamonemia además de la insuficiencia hepática.
Debido a que la síntesis de urea convierte al amoníaco tóxico en urea, los defectos en la síntesis de urea terminan generando hiperamonemia e intoxicación por amoniaco. Estas intoxicaciones son más severas cuando el defecto ocurre en los dos primeros pasos del ciclo metabólico de la urea.
Las hiperamonemias se clasifican en varios tipos de acuerdo a la falla enzimática correspondiente. Estos tipos de hiperamonemias son las llamadas congénitas o hereditarias. Además, existen las hiperamonemias que se agrupan como “secundarias”, donde otra patología es capaz de alterar el metabolismo de la urea.
Las primarias o congénitas son:
– Tipo I: por déficit de cabamoil fosfato sintetasa I
– Tipo II: por déficit de ornitina transcarbamoilasa. Es una alteración hereditaria ligada al cromosoma X que se acompaña de elevados niveles de glutamina en sangre, líquido cefalorraquídeo y orina.
– Citrulinemia: una enfermedad hereditaria recesiva por falta de actividad de la argininosuccinato sintetasa.
– Aciduria argininosuccínica: se hereda en forma recesiva y se caracteriza por un incremento de argininosuccinato en sangre, líquido cefalorraquídeo y orina. Hay un déficit de argininosuccinasa. La enfermedad tiene un inicio tardío después de los dos años y provoca muerte en edades tempranas.
– Hiperargininemia: se caracteriza por presentar niveles bajos de argininasa eritrocitaria y acumulación de arginina en sangre y líquido cefalorraquídeo.
Las hiperamonemias secundarias se deben principalmente a fallas hepáticas que enlentecen o reducen el metabolismo de la urea, por lo que se acumula el amoniaco y se produce hiperamonemia.
La hiperamonemia aguda debe ser tratada rápidamente con el objeto de reducir las cifras de amoníaco y evitar el daño cerebral. Se deben proveer calorías, líquidos adecuados y cantidades mínimas pero suficientes de aminoácidos para evitar la destrucción de las proteínas endógenas.
Se provee, por vía endovenosa, de electrolitos, líquidos y lípidos como fuentes de calorías y mínimas cantidades de aminoácidos preferentemente esenciales. Al mejorar un poco el estado general del paciente se puede administrar la alimentación por sonda nasogástrica, sobre todo cuando se trata de infantes.
Como el amoníaco no se elimina fácilmente por el riñón, el objetivo del tratamiento es el de generar compuestos que tengan un alto “clearence” renal (depuración). Para formar estos compuestos conjugados que se eliminan por el riñón se puede administrar benzoato de sodio o fenilacetato.
En algunos casos el uso de arginina fomenta la formación de urea, siempre que el paciente no tenga un déficit de arginasa. La arginina suple al ciclo de la urea con ornitina y N-acetilglutamato.
Los pacientes, entonces, deben tener dietas con consumo restringido de proteínas, las cuales deben proporcionarse en pequeñas porciones.
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