Linfocitos T citotóxicos: características, estructura, funciones
Los linfocitos T citotóxicos, linfocitos T citolíticos, células T citotóxicas o células T asesinas (CTLs, del inglés Cytotoxic T Lymphocytes), son uno de los grupos de células que participan en las respuestas inmunes celulares específicas en los seres humanos y otros organismos multicelulares.
Estas células, descritas en base a su capacidad de mediar la inmunidad celular, fueron descritas por Govaerts en 1960 y, años más tarde, diferentes grupos de investigadores profundizaron en el conocimiento de sus mecanismos de acción y sus características más distintivas.
La inmunidad celular, en líneas generales, está mediada por los linfocitos T y los fagocitos, que trabajan en conjunto para la eliminación o el control de microorganismos invasores intracelulares extraños, como los virus y algunas bacterias y parásitos, induciendo la muerte de las células infectadas.
Al igual que es cierto para los mecanismos de respuesta inmune humorales (mediados por los linfocitos B), la respuesta inmune celular puede dividirse en tres fases que se conocen como fase de reconocimiento, fase de activación y fase efectora.
La fase de reconocimiento consiste en la unión de los antígenos extraños a los linfocitos T diferenciados específicos que expresan receptores capaces de reconocer pequeñas secuencias de péptidos en los antígenos extraños de origen proteico, presentados en el contexto de las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad.
Cuando ocurre el contacto antígeno-linfocito, los linfocitos T se multiplican (proliferan) y posteriormente pueden diferenciarse en otro tipo de célula capaz de activar fagocitos que matan microorganismos intracelulares, o pueden lisar las células que producen los antígenos extraños.
Esta es la fase de activación y usualmente amerita de la participación de células colaboradoras o accesorias. Por último, la fase efectora implica el desarrollo de las funciones específicas de los linfocitos activados que terminan con la eliminación de los antígenos y, en este punto, los linfocitos se conocen como “células efectoras”.
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Los dos tipos de linfocitos que existen tienen un diámetro aproximado de 8-10 μm y un núcleo de gran tamaño que contiene heterocromatina densamente empaquetada. En la delgada porción de citosol que poseen se encuentran las mitocondrias, los ribosomas y los lisosomas.
Los linfocitos carecen de orgánulos especializados en su interior y, así como el resto de las células sanguíneas, tienen su origen en la médula ósea.
Una vez son producidos, los linfocitos T migran y se dirigen hacia el timo (de allí el origen de su nombre), donde posteriormente son activados y completan su diferenciación (maduran).
Estas células no producen anticuerpos ni reconocen antígenos solubles, pero se especializan en el reconocimiento de antígenos peptídicos unidos a proteínas codificadas por genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, del inglés Major Histocompatibility Complex) que se expresan en la superficie de otras células.
Dichas células se conocen como células presentadoras de antígenos o APC (del inglés Antigen Presenting Cells).
Los linfocitos T se dividen en dos tipos: los linfocitos T colaboradores y los linfocitos T citotóxicos o citolíticos.
Los linfocitos T colaboradores secretan citoquinas, unas hormonas peptídicas capaces de promover la proliferación y diferenciación de otras células y de nuevos linfocitos (T y B) y de atraer y activar leucocitos inflamatorios como los macrófagos y los granulocitos.
Se diferencian de los linfocitos T citotóxicos por la expresión de una glucoproteína de superficie específica llamada “Grupo de Diferenciación 4” o CD4 (del inglés Cluster of Differentiation 4).
Los linfocitos T citotóxicos son capaces de lisar las células que expresan en su superficie antígenos extraños debidos a la presencia de microorganismos o patógenos intracelulares invasores.
Se identifican por la expresión de la glicoproteína marcadora de superficie CD8 (del inglés Cluster of Differentiation 8).
Los linfocitos T citolíticos participan en la recuperación después de infecciones de origen viral, parasitario y bacteriano. También son las responsables de las respuestas de rechazo a injertos provenientes de otros pacientes y tienen un importante papel en el desarrollo de la inmunidad frente a tumores.
Su función principal, como se comentó con anterioridad, es la regulación de las respuestas inmunitarias frente a antígenos proteicos, además de servir como células colaboradoras en la eliminación de microorganismos intracelulares.
Los linfocitos T ejercen sus funciones gracias al hecho de que algunos patógenos invasores se valen de las maquinarias celulares de las células que infectan para multiplicarse o sobrevivir. Estos, una vez alcanzan el interior celular, no son accesibles a los anticuerpos humorales, por lo que la única forma de eliminarlos es eliminando la célula que los alberga.
Los linfocitos T citolíticos cumplen con tres funciones que les permiten “matar” o eliminar las células malignas o infectadas que son sus blancos:
1- Secretan citoquinas como TNF-α (factor de necrosis tumoral) e IFN-γ (interferón gamma), que tienen efectos antitumorales, antivirales y antimicrobianos, puesto que inhiben su replicación.
2- Producen y liberan gránulos citotóxicos (lisosomas modificados) ricos en proteínas perforinas y granzimas.
Las perforinas son proteínas formadoras de poros que se encargan de “agujerear” la membrana plasmática de las células infectadas, mientras que las granzimas son serín proteasas que se hacen paso hacia las células a través de los poros formados por las perforinas y degradan proteínas intracelulares.
La acción combinada de las perforinas y las granzimas termina con el detenimiento de la producción de las proteínas virales, bacterianas o parasitarias y con la apoptosis o muerte celular programada de la célula blanco.
3- Dirigen mecanismos de muerte apoptóticos sobre las células infectadas a través de interacciones Fas/FasL (proteína Fas y su ligando, quienes participan en la regulación de la muerte celular).
Este proceso ocurre gracias a la expresión del ligando FasL en la superficie de las células T activadas. La unión de la proteína Fas (también producida por linfocitos T citotóxicos) y su receptor desencadena las cascadas de activación de las cisteín proteasas conocidas como caspasas, que median directamente los procesos apoptóticos celulares.
Las células infectadas que son “procesadas” por linfocitos T citotóxicos son “limpiadas” por otras células como los fagocitos, que también participan en la “cicatrización” de las porciones de tejido muertas o necróticas.
Las células T citolíticas son activadas por acción de células dendríticas que expresan moléculas de la clase I del MHC cargadas o marcadas con antígenos. Las células dendríticas pueden expresar estos antígenos por ingestión directa de células intactas o por ingestión de antígenos libres.
Una vez las células dendríticas procesan las células infectadas o los antígenos, estas presentan los antígenos en el contexto de las moléculas de la clase I o de la clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC).
Se necesitan al menos tres señales específicas para activar y promover la multiplicación de las células T citotóxicas:
– Lo primero que debe ocurrir es la interacción entre el receptor membranal TCR del linfocito T y el MHC unido al antígeno presentado por las células dendríticas.
– Después, otra clase de linfocito, una célula con marcadores de superficie CD28, interactúa con su ligando (B7-1) sobre las células presentadoras de antígeno y proveen la segunda señal de activación.
– La última señal, capaz de iniciar la proliferación de las células activadas, corresponde a la producción del factor interleucina 12 (IL-12) por parte de las células dendríticas.
Este proceso, además, implica movilización de calcio, transcripción de genes, liberación de receptores pre-procesados, internalización de receptores de superficie, entre otros.
Es importante añadir que los linfocitos que salen del timo no están completamente diferenciados, pues necesitan activarse y madurar para ejercer sus funciones. Los linfocitos citotóxicos “ingenuos” o “vírgenes” pueden reconocer antígenos, pero son incapaces de lisar sus células diana.
La maduración de los linfocitos T comienza en el timo, donde se desarrollan a partir de lo que algunos autores han denominado pre-linfocitos T citotóxicos, que son células comprometidas con el linaje celular en cuestión, específicas para un antígeno extraño en particular.
Estas células pre-linfocitos expresan los receptores marcadores CD8 típicos de los linfocitos citolíticos, pero aún no tienen funciones citolíticas. Los pre-linfocitos no son abundantes en sangre, sino más bien dentro de tejidos infectados o tejidos “extraños”.
La maduración o diferenciación de los linfocitos T ocurre después de su activación (que depende de las señales y eventos descritos en el apartado anterior) e implica la obtención de toda la maquinaria necesaria para adquirir funciones citolíticas.
Lo primero que ocurre es la formación de los gránulos citotóxicos específicos, adosados a la región interna de la membrana plasmática y ricos en perforinas y granzimas.
Después se desencadena la expresión superficial de la proteína de unión a Fas (FasL) y por último adquieren la capacidad de expresar citoquinas y otro tipo de proteínas que cumplirán funciones en los eventos de lisis celular.
Se dice que la maduración de las células T, posterior a su activación, termina con la diferenciación de la “célula efectora”, capaz de ejercer las funciones propias del linfocito citolítico para la destrucción o eliminación de las células hospedadoras infectadas por agentes externos.
Además, parte de la población de linfocitos T que se ha multiplicado durante la diferenciación cumplen funciones como “células de memoria”, pero estas poseen distintos patrones de expresión de receptores membranales que las distinguen de las células “ingenuas” y las “efectoras”.
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