Factor de transcripción: mecanismo de acción, tipos, funciones
Un factor de transcripción es una proteína “accesoria” reguladora necesaria para la transcripción genética. La transcripción es el primer paso de la expresión genética e implica la transferencia de la información contenida en el ADN hacia una molécula de ARN, que es posteriormente procesado para dar lugar a los productos génicos.
La ARN polimerasa II es la enzima encargada de la transcripción de la mayor parte de los genes eucariotas y produce, además de algunos ARN pequeños, los ARN mensajeros que luego serán traducidos a proteínas. Esta enzima requiere de la presencia de un tipo de factores de transcripción conocidos como los factores de transcripción generales o basales.
No obstante, estos no son los únicos factores de transcripción que existen en la naturaleza, puesto que hay proteínas “no generales”, tanto en eucariotas como en procariotas y arqueas, que están implicadas en la regulación de la transcripción genética tejido-específica (en los organismos pluricelulares) o en la regulación de la actividad génica en respuesta a diversos estímulos.
Estos factores de transcripción son efectores de gran importancia, y pueden encontrarse virtualmente en todos los organismos vivos, ya que representan la principal fuente de regulación de la expresión genética.
Los estudios detallados de diferentes factores de transcripción en diferentes tipo de organismos vivos indican que estos poseen una estructura modular, en la cual una región específica se encarga de la interacción con el ADN, mientras que las demás producen los efectos estimuladores o inhibidores.
Los factores de transcripción, entonces, participan en el modelado de los patrones de expresión genética que no tiene que ver con los cambios en la secuencia del ADN, sino con cambios epigenéticos. La ciencia que se encarga del estudio de estos cambios se conoce como epigenética.
Índice del artículo
Para poder ejercer sus funciones, los factores de transcripción deben ser capaces de reconocer y unirse específicamente a una secuencia de ADN en particular para influenciar de manera positiva o negativa la transcripción de dicha región del ADN.
Los factores de transcripción generales, que son básicamente los mismos para la transcripción de todos los genes tipo II en los eucariotas, se ensamblan primero sobre la región promotora del gen, dirigiendo así el posicionamiento de la enzima polimerasa y la “apertura” de la doble hélice.
El proceso se da por varios pasos consecutivos:
– Unión del factor de transcripción general TFIID a una secuencia de repetidos de timina (T) y adenina (A) en el gen conocida como “la caja TATA”; esto causa una distorsión del ADN que es necesaria para la unión de otras proteínas a la región promotora.
– Ensamblaje posterior de otros factores generales (TFIIB, TFIIH, TFIH, TFIIE, TFIIF, etc.) y de la polimerasa II de ARN, formando lo que se denomina el complejo de iniciación de la transcripción.
– Liberación del complejo de iniciación, fosforilación de la polimerasa por el factor TFIIH y comienzo de la transcripción y síntesis de una molécula de ARN a partir de la secuencia del gen que se transcribe.
Como se ha comentado, los factores de transcripción “no generales” pueden regular la expresión de los genes, bien sea de forma positiva o de forma negativa.
Activación
Algunas de estas proteínas contienen, además de los dominios estructurales de unión al ADN, otros motivos conocidos como los dominios de activación, que son ricos en residuos de aminoácidos ácidos, residuos de glutamina o de prolina.
Estos dominios de activación interactúan con los elementos del complejo de factores de transcripción generales o con moléculas coactivadoras relacionadas que interactúan directamente con el complejo. Esta interacción resulta bien en la estimulación del ensamblaje del complejo transcripcional o en el incremento de su actividad.
Represión
La mayor parte de los factores de transcripción inhiben la transcripción al interferir con la actividad de factores de transcripción que actúan positivamente, bloqueando su efecto estimulador. Pueden funcionar bloqueando la unión del factor positivo al ADN o actuando sobre los factores que inactivan la estructura de la cromatina.
Otros factores inhibidores actúan bloqueando directamente la transcripción, sin bloquear la acción de ningún factor transcripcional activador; y disminuyen el nivel basal de transcripción, a un nivel aún más bajo que el que se consigue en ausencia de los factores activadores.
Al igual que las proteínas activadoras, los factores represores actúan directa o indirectamente con los factores de transcripción basales o generales.
Aunque la mayoría de los factores de transcripción se clasifican de acuerdo a las características o a la identidad de sus dominios de unión al ADN, existen algunos, también catalogados como factores de transcripción, que no interactúan directamente con el ADN y se conocen como factores de transcripción “indirectos”.
Son los factores de transcripción más comunes. Tienen dominios de unión al ADN y pueden activar o inhibir la expresión génica mediante su unión a regiones específicas del ADN. Se diferencian entre sí especialmente respecto a sus dominios de unión al ADN y a su estado de oligomerización.
Las familias más estudiadas y reconocidas de este tipo de factores son:
Hélice-Giro-Hélice (“helix-turn-helix”, HTH)
Esta fue la primera familia de factores con dominios de unión al ADN que fue descubierta, y está presente en muchas proteínas eucariotas y procariotas. Su motivo de reconocimiento consiste en una hélice α, un giro y una segunda hélice α.
Poseen dominios conservados de glicina en la región del giro y también algunos residuos hidrofóbicos que ayudan a estabilizar el arreglo de las dos hélices en la unidad HTH.
Homeodominio
Está presente en gran cantidad de proteínas reguladoras eucariotas. Las primeras secuencias fueron reconocidas en proteínas reguladoras del desarrollo de Drosophila. Este dominio contiene un motivo HTH para unirse al ADN y una hélice α adicional, además de un brazo N-terminal extendido.
Dedos de Zinc
Fueron descubiertos en el factor de transcripción TFIIIA de Xenopus y se ha demostrado que participan en muchos aspectos de la regulación genética eucariota. Se encuentran en proteínas inducidas por señales de diferenciación y crecimiento, en protooncogenes y en algunos factores de transcripción generales.
Se caracterizan por la presencia de repeticiones en tanda de los motivos dedos de zinc de 30 residuos que contienen varios residuos de cisteínas e histidinas.
Receptores esteroideos
En esta familia se incluyen importantes proteínas reguladoras que, además de poseer un dominio para la unión de las hormonas, poseen un dominio de unión de ADN y por lo general actúan como activadores transcripcionales.
Los dominios de unión contienen 70 residuos, entre los cuales 8 son residuos de cisteínas conservadas. Algunos autores consideran que estos factores podrían formar un par de dedos de zinc, dada la presencia de dos juegos de cuatro cisteínas.
Cierre de Leucinas y hélice-bucle-hélice (“helix-loop-helix”)
Estos factores de transcripción están implicados en la diferenciación y el desarrollo y funcionan por la formación de un heterodímero. El dominio de cierre de leucinas es observado en diversas proteínas eucariotas y se caracteriza por dos subdominios: el cierre de leucinas que media la dimerización y una región básica para la unión con el ADN.
Motivos lámina β
Se encuentran principalmente en factores eucariotas y se distinguen por unirse al ADN mediante láminas β antiparalelas.
Este tipo de factores de transcripción ejerce sus efectos reguladores en la expresión genética no mediante su interacción directa con el ADN, sino mediante interacciones proteína-proteína con otros factores de transcripción que sí interactúan con el ADN. Es por ello que se denominan “indirectos”.
El primero en describirse fue el trans-activador del virus del “herpes simple” (HSV) conocido como VP16, que se une al factor Oct-1 cuando las células se infectan con este virus, estimulando la transcripción de un gen específico.
Los factores de este tipo, al igual que los que sí se unen al ADN, pueden activar o reprimir la transcripción de genes, por lo que se denominan “coactivadores” y “correpresores”, respectivamente.
Estas proteínas pueden ser reguladas en dos niveles: en su síntesis y en su actividad, lo que depende de distintas variables y múltiples situaciones.
La regulación de su síntesis puede estar relacionada con la expresión tejido-específica de determinados factores de transcripción. Un ejemplo de esto puede ser el factor MyoD, sintetizado únicamente en las células de músculo esquelético y que es necesario para la diferenciación de sus precursores fibroblastos indiferenciados.
Aunque la regulación de la síntesis es empleada fundamentalmente para el control de la expresión genética en tipos celulares y tejidos específicos, no es esta la única forma, ya que también se regula la síntesis de factores implicados en la inducción de genes que participan de la respuesta a varios estímulos.
Otro mecanismo de regulación para los factores de transcripción es la regulación de su actividad, que tiene que ver con la activación de otros factores de transcripción preexistentes que ejercen efectos positivos o negativos sobre la actividad de un factor en particular.
La activación de estos factores “secundarios” usualmente ocurre a través de diferentes mecanismos como la unión de ligandos, alteraciones en las interacciones proteína-proteína, fosforilación, entre otros.
Los factores de transcripción participan en gran variedad de procesos como el desarrollo embrionario, el crecimiento y la diferenciación, el control del ciclo celular, la adaptación a condiciones ambientales fluctuantes, el mantenimiento de los patrones de síntesis proteica específicos de células y tejidos, etc.
En las plantas, por ejemplo, tienen importantes funciones en la defensa y en los eventos de respuesta a diferentes tipos de estrés. Se ha determinado que la osteogénesis en los animales está controlada por factores de transcripción, así como muchos otros procesos de diferenciación de distintas líneas celulares.
Dada la importancia de estas proteínas en los organismos, no es raro pensar que alteraciones en estos elementos reguladores ocasionarán alteraciones patológicas serias.
En el caso de los humanos, las patologías asociadas con los factores de transcripción pueden ser desórdenes del desarrollo (por mutaciones que producen inactivación de factores de transcripción, por ejemplo), desórdenes en la respuesta hormonal o cánceres.
- Alberts, B., Dennis, B., Hopkin, K., Johnson, A., Lewis, J., Raff, M., … Walter, P. (2004). Essential Cell Biology. Abingdon: Garland Science, Taylor & Francis Group.
- Iwafuchi-doi, M., & Zaret, K. S. (2014). Pioneer transcription factors in cell reprogramming. Genes & Development, 28, 2679–2692.
- Latchman, D. (1997). Transcription Factors: An Overview. Int. J. Biochem. Cell. Biol., 29(12), 1305–1312.
- Latchman, D. S. (2007). Transcription Factors. Encyclopedia of Life Sciences, 1–5.
- Marie, P. J. (2008). Transcription factors controlling osteoblastogenesis. Archives of Biochemistry and Biophysics, 473, 98–105.
- Pabo, C., & Sauer, R. T. (1992). Transcription Factors: Structural Families and Principles of DNA Recognition. Annu. Rev., 61, 1053–1095.
- Singh, K. B., Foley, R. C., & Oñate-sánchez, L. (2002). Transcription factors in plant defense and stress responses. Current Opinion in Plant Biology, 5, 430–436.