Adenilato ciclasa: características, tipos, funciones
La adenilato ciclasa o adenilciclasa es la enzima responsable de la conversión de ATP, una molécula de alta energía, en AMP cíclico, una importante molécula señalizadora que activa diversas proteínas AMP cíclico-dependientes con importantes funciones fisiológicas.
Su actividad está controlada por diversos factores como, por ejemplo, la acción concertada de hormonas, neurotransmisores y demás moléculas reguladoras de distinta naturaleza (iones de calcio divalentes y proteínas G, por nombrar algunas).
La importancia principal de esta enzima radica en la trascendencia del producto de la reacción que cataliza, el AMP cíclico, puesto que participa en el control de muchos fenómenos celulares relacionados con el metabolismo y el desarrollo, así como con la respuesta a diferentes estímulos externos.
En la naturaleza, tanto los organismos unicelulares (relativamente simples) como los grandes y complejos animales pluricelulares, emplean el AMP cíclico como segundo mensajero, y por ende a las enzimas que lo producen.
Los estudios filogenéticos establecen que estas enzimas derivan de un ancestro común previo a la separación de las eubacterias y los eucariotas, lo que sugiere que el AMP cíclico tenía funciones diferentes, relacionadas tal vez con la producción de ATP.
Es posible aceptar tal afirmación, puesto que la reacción catalizada por la adenilato ciclasa es fácilmente reversible, lo que puede notarse en la constante de equilibrio para la síntesis de ATP (Keq ≈ 2.1 ± 0.2 10-9 M2).
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La mayoría de las enzimas adenilato ciclasa eucariotas están asociadas con la membrana plasmática, pero en bacterias y en las células espermáticas de los mamíferos se encuentran como proteínas solubles en el citosol.
En las levaduras y algunas bacterias son proteínas periféricas de membrana, mientras que en ciertas especies de ameba son moléculas con un solo segmento transmembranal.
Son proteínas compuestas por grandes cadenas polipeptídicas (de más de 1.000 residuos aminoacídicos), que atraviesan la membrana plasmática 12 veces por medio de dos regiones compuestas por seis dominios transmembranales de conformación hélice alfa.
Cada región transmembranal está separada por un gran dominio citosólico, que es el responsable de la actividad catalítica.
Entre los organismos eucariotas existen algunos motivos conservados en un fragmento de la región amino terminal de estas enzimas, así como un dominio citoplasmático de alrededor de 40 kDa, que está delimitado por las secciones hidrofóbicas.
La reacción que catalizan estas enzimas, es decir, la formación de un enlace diéster por medio de un ataque nucleofílico del grupo OH en posición 3’ al grupo fosfato del nucleósido trifosfato en posición 5’, depende de un motivo estructural común conocido como el dominio de “palma”.
Este dominio de “palma” está compuesto por un motivo “βαβααβ” (“β” queriendo denotar a las láminas β-plegadas y “α” a las hélices alfa) y posee dos residuos de ácido aspártico invariables que coordinan los dos iones metálicos responsables de la catálisis, que pueden ser iones divalentes de magnesio o de zinc.
Muchos estudios relacionados con la estructura cuaternaria de estas enzimas han revelado que la unidad catalítica de las mismas existe como un dímero cuya formación depende de los segmentos transmembranales, que se juntan en el retículo endoplásmico durante la formación de la proteína.
Se ha determinado que al igual que muchas proteínas integrales de membrana, como el caso de las proteínas G, aquellas con anclas de fosfatidilinositol y muchas otras, las adenilciclasas se encuentran en regiones o micro dominios especiales de membrana conocidos como “balsas lipídicas” (del inglés “lipid raft”).
Estos dominios de membrana pueden tener hasta cientos de nanómetros de diámetro y se componen principalmente de colesterol y esfingolípidos con cadenas de ácidos grasos predominantemente saturadas y de gran longitud, lo que hace que tengan una menor fluidez y permitan el acomode de los segmentos transmembranales de diferentes proteínas.
Las adenilato ciclasas también se han encontrado asociadas a subregiones de las balsas lipídicas conocidas como “caveolas” (del inglés “caveolae”), que son más bien invaginaciones de la membrana ricas en colesterol y una proteína asociada con este que se denomina caveolina.
En la naturaleza existen tres clases de adenilato ciclasas bien definidas y dos que son sujeto actual de discusión.
– Clase I: están presentes en muchas bacterias Gramnegativas como E. coli, por ejemplo, donde el AMP cíclico producto de la reacción tiene funciones como ligando para factores de transcripción encargados de la regulación de los operones catabólicos.
– Clase II: se encuentran en algunos patógenos de géneros de bacterias como Bacillus o Bordetella, donde sirven como toxinas extracelulares. Son proteínas activadas por la calmodulina del hospedador (ausente en bacterias).
– Clase III: se conocen como la clase “universal” y están relacionadas filogenéticamente con las guanilato ciclasas, que cumplen funciones similares. Se encuentran tanto en procariotas como en eucariotas, donde son reguladas por vías diferentes.
En los mamíferos se han clonado y descrito al menos nueve tipos de estas enzimas, codificadas por nueve genes independientes y que pertenecen a la clase III de adenilciclasas.
Estas comparten complejas estructuras y topologías de membrana, así como dominios catalíticos duplicados que les son característicos.
Para los mamíferos, la nomenclatura que se emplea para referirse a las isoformas corresponde a las letras AC (por adenilato ciclasa) y a un número del 1 al 9 (AC1 – AC9). Se han reportado, también, dos variantes de la enzima AC8.
Las isoformas presentes en estos animales son homólogas respecto a la secuencia de la estructura primaria de sus sitios catalíticos y a la estructura tridimensional. La inclusión de una de estas enzimas dentro de cada “tipo” se relaciona, principalmente, con los mecanismos de regulación que operan sobre cada isoforma.
Tienen patrones de expresión que muchas veces son tejido-específicos. En el cerebro se pueden encontrar todas las isoformas, aunque algunas están restringidas a áreas específicas del sistema nervioso central.
La función principal de las enzimas pertenecientes a la familia Adenilato Ciclasa es la de transformar el ATP en AMP cíclico y para ello catalizan la formación de un enlace diéster intramolecular 3’ – 5’ (reacción similar a la catalizada por las polimerasas de ADN), con la liberación de una molécula de pirofosfato.
En los mamíferos, las diferentes variantes que pueden conseguirse se han relacionado con la proliferación celular, la dependencia al etanol, la plasticidad sináptica, la dependencia de drogas, el ritmo circadiano, la estimulación olfativa, el aprendizaje y la memoria.
Algunos autores han planteado que las adenilato ciclasas pueden tener una función adicional como moléculas transportadoras o, lo que es igual, proteínas canal y transportadores iónicos.
No obstante, estas hipótesis solo han sido comprobadas en función del arreglo o la topología de los segmentos transmembranales de estas enzimas, que comparte algunas homologías o similitudes estructurales (pero no de secuencia) con ciertos canales transportadores de iones.
Tanto el AMP cíclico como el PPi (pirofosfato), que son los productos de la reacción, tienen funciones a nivel celular; pero su importancia depende del organismo donde se encuentren.
La gran diversidad estructural entre las adenilciclasas demuestra una gran susceptibilidad a múltiples formas de regulación, lo que les permite integrarse a gran variedad de rutas de señalización celulares.
La actividad catalítica de algunas de estas enzimas depende de alfa cetoácidos, mientras que otras poseen mecanismos de regulación mucho más complejos que involucran subunidades reguladoras (por estimulación o inhibición) que dependen, por ejemplo, del calcio y de otros factores generalmente solubles, así como de otras proteínas.
Muchas adenilato ciclasas están reguladas negativamente por subunidades de algunas proteínas G (inhiben su función), mientras que otras ejercen efectos más bien activadores.
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