Distrofina: características, estructura y funciones
La distrofina es una proteína con forma de bastón o varilla asociada con la membrana de las células del músculo esquelético, liso y cardíaco, presente también células nerviosas y en otros órganos del cuerpo humano.
Tiene funciones similares a las de otras proteínas del citoesqueleto, y se cree que trabaja principalmente en la estabilidad de la membrana de las fibras musculares y en la unión de la membrana basal extracelular con el citoesqueleto intracelular.
Está codificada en el cromosoma X, en uno de los genes más grandes descritos para los humanos, algunas de cuyas mutaciones están implicadas en patologías ligadas a los cromosomas sexuales, tal y como la distrofia muscular de Duchenne (DMD).
Esta patología es el segundo desorden heredado más común en el mundo. Afecta a uno de cada 3500 hombres y que se hace evidente entre los 3 y los 5 años como un desgaste muscular acelerado que puede reducir el tiempo de vida a no más de 20 años.
El gen de la distrofina fue aislado por primera vez en el año 1986 y fue caracterizado empleando clonaje posicional, lo que significó un gran avance para la genética molecular de la época.
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La distrofina es una proteína muy diversa que está asociada con la membrana plasmática de las células musculares (sarcolema) y con la de otras células de diferentes sistemas corporales.
Su diversidad es debida a los procesos que se relacionan con la regulación de la expresión del gen que la codifica, que es uno de los genes más grandes descritos para los seres humanos. Esto se debe a que posee más de 2.5 millones de pares de bases, que representan cerca del 0.1% del genoma.
Este gen se expresa predominantemente en las células del músculo esquelético y cardíaco y también en el cerebro, aunque en mucha menor proporción. Está compuesto aproximadamente de un 99% de intrones, y la región codificante está representada solo en 86 exones.
Se reconocen tres isoformas diferentes de esta proteína que provienen de la traducción de mensajeros que son transcritos a partir de tres promotores diferentes: uno que solo se encuentra en las neuronas corticales y del hipocampo, otro en las células de Purkinje (también en el cerebro), y el último en las células musculares (esqueléticas y cardíacas).
Ya que el gen de la distrofina puede ser “leído” a partir de diferentes promotores internos, existen diferentes isoformas de esta proteína que tienen, por supuesto, tamaños diferentes. En base a esto, a continuación, se describe la estructura de las isoformas “completas” y de las “cortas”.
Las isoformas “enteras” de la distrofina son proteínas con forma de bastón que poseen cuatro dominios esenciales (N-terminal, dominio central, dominio rico en cisteínas y dominio C-terminal) que juntos pesan poco más de 420 kDa y tienen más o menos 3.685 residuos aminoacídicos.
El dominio N-terminal es similar a la α-actinina (una proteína de unión a la actina) y puede tener entre 232 y 240 aminoácidos, dependiendo de la isoforma. El dominio central o de bastón está compuesto por 25 repetidos helicoidales triples similares a la espectrina y tiene cerca de 3000 residuos aminoacídicos.
La región C-terminal del dominio central, que está formada por un dominio rico en repetidos de cisteína, tiene alrededor de 280 residuos y es muy similar al motivo de unión a calcio presente en proteínas como la calmodulina, la α-actinina y la β-espectrina. El dominio C-terminal de la proteína está conformado por 420 aminoácidos.
Ya que el gen de la distrofina posee al menos cuatro promotores internos, pueden existir proteínas con diferentes longitudes, que difieren entre sí por la ausencia de alguno de sus dominios.
Cada uno de los promotores internos posee un primer exón único que se separa en los exones 30, 45, 56 y 63, generando productos de 260 kDa (Dp260), 140 kDa (Dp140), 116 kDa (Dp116) y 71 kDa (Dp71), que se expresan en diferentes regiones del cuerpo.
Dp260 se expresa en la retina y coexiste con las formas musculares y cerebrales “completas”. Dp140 se encuentra en el cerebro, en la retina y en los riñones, mientras que Dp116 solo se encuentra en los nervios periféricos de adultos y Dp71 está en la mayoría de los tejidos no musculares.
Según diversos autores, la distrofina tiene diversas funciones que no solo implican su participación como proteína del citoesqueleto.
La función principal de la distrofina, como molécula asociada a la membrana de células nerviosas y musculares, es la de interactuar con al menos seis proteínas integrales de membrana diferentes, con las que se une para formar complejos distrofina-glucoproteína.
La formación de este complejo genera un “puente” a través de la membrana de las células musculares o sarcolema y conecta “flexiblemente” la lámina basal de la matriz extracelular con el citoesqueleto interno.
El complejo distrofina-glucoproteína funciona en la estabilización de la membrana y en la protección de las fibras musculares frente a necrosis o daños causados por contracción inducida por largos períodos de tiempo, lo que se ha demostrado a través de genética inversa.
Esta “estabilización” suele ser vista como análoga a la que una proteína similar conocida como espectrina provee a células como los eritrocitos circulantes en la sangre cuando pasan a través de los estrechos capilares.
La distrofina o, mejor dicho, el complejo proteico que forma con las glicoproteínas en la membrana no solo tiene funciones estructurales, sino que también se ha señalado que puede tener algunas funciones en la señalización y comunicación celular.
Su ubicación sugiere que puede participar en la transmisión de la tensión desde los filamentos de actina en los sarcómeros de las fibras musculares a través de la membrana plasmática hacia la matriz extracelular, puesto que esta está asociada físicamente con estos filamentos y con el espacio extracelular.
Evidencia de otras funciones en la transducción de señales se ha desprendido de algunos estudios realizados con mutantes para el gen de la distrofina, en los cuales se observan defectos en las cascadas de señalización que tienen que ver con la muerte celular programada o la defensa celular.
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