Esfingosina: qué es, síntesis, estructura, funciones
¿Qué es la esfingosina?
La esfingosina es un aminoalcohol complejo de gran importancia, debido a que es un componente precursor de los esfingolípidos en general.
Los esfingolípidos, o fosfolípidos complejos, más relevantes son la esfingomielina y los glucoesfingolípidos. Estos cumplen funciones específicas en la conservación de la estructura de las membranas de las células nerviosas, permitiendo que estas cumplan con sus funciones.
Todos los esfingolípidos tienen en común que están formados con una misma sustancia base, la ceramida, que está constituida por esfingosina más Acetil CoA, por tanto, también se llama N-acilesfingosina.
Dentro de los fosfolípidos complejos, la esfingomielina es uno de los más importantes y abundantes en el encéfalo y tejido nervioso. Principalmente, se encuentra como constituyente de la vaina mielínica que recubre los nervios.
En tanto que los glucoesfingolípidos son esfingolípidos que contienen glucosa. Entre los más destacados se encuentran los cerebrósidos (el galactocerebrósido y el glucocerebrósido) y los gangliósidos. Estos últimos intervienen en la transmisión de impulsos nerviosos, debido a que conforman las terminaciones nerviosas.
También se encuentran otros, como los globósidos y sulfátidos, los cuales forman parte de las membranas plasmáticas de todo el organismo, siendo importantes como receptores de membrana.
Síntesis de la esfingosina
El aminoalcohol esfingosina se sintetiza en el retículo endoplásmico. El proceso de síntesis ocurre de la siguiente manera:
El aminoácido serina, una vez activado por la unión con el fosfato de piridoxal en presencia de iones de manganeso, se une a la palmitoil-CoA para formar 3-cetoesfinganina. Esta reacción desprende CO₂.
La esfingosina se forma después de dos etapas reductoras. En la primera interviene la enzima 3-cetoesfinganina reductasa. Esta reacción utiliza NADPH como donador de H+, formándose dihidroesfingosina.
En la segunda etapa actúa la enzima esfinganina reductasa, con la participación de una flavoproteína, donde se obtiene la esfingosina.
Por otra parte, la esfingosina puede sintetizarse por el catabolismo de los esfingolípidos. Por ejemplo, cuando la esfingomielina es hidrolizada se genera ácido graso, ácido fosfórico, colina y esfingosina.
Estructura de la esfingosina
El nombre químico del aminoalcohol esfingosina es 2-amino-4-octadeceno-1,3-diol. La estructura química se puede describir como una cadena hidrocarbonada compuesta por un total de 18 carbonos, con un grupo amino y alcohol.
Funciones de la esfingosina
Esfingosina
– En condiciones normales, la esfingosina producida por el catabolismo de los esfingolípidos es reutilizada para la renovación y formación de nuevos esfingolípidos.
– La esfingosina interviene en procesos de regulación metabólica celular relacionada con las vías de señalización de lípidos, como mediador extracelular, actuando sobre la proteína quinasa C, la cual controla las enzimas involucradas durante el proceso de crecimiento y muerte celular.
– También actúa como segundo mensajero intracelular. Esta sustancia es capaz de detener el ciclo celular, induciendo a la célula a una muerte celular programada, o apoptosis.
Debido a esta función ha generado interés en los investigadores como terapia contra el cáncer, junto al factor de necrosis tumoral α.
– Un aumento en la degradación de las esfingomielinas provoca un acúmulo de esfinganina y esfingosina (bases esfingoides). Estas sustancias en altas concentraciones inhiben el buen funcionamiento de las membranas celulares.
– Este acúmulo de esfingosina puede ocurrir en casos de intoxicaciones por consumo de granos contaminados con fumonisinas, tipo de micotoxinas producidas por hongos del género Fusarium durante su almacenamiento.
La fumonisina inhibe a la enzima ceramida sintetasa, lo que trae como consecuencia que no se pueda formar la ceramida (N-acil esfingosina).
A su vez, tampoco permite la síntesis de esfingomielina, por tanto, la esfingosina, junto a la esfinganina, se concentran demasiado, generando efectos adversos.
Derivado de la esfingosina (esfingosina 1-fosfato)
– A partir de la fosforilación de la esfingosina por parte de dos enzimas (esfingosina quinasa 1 y esfingosina quinasa 2) se forma su derivado, denominado esfingosina 1-fosfato.
– La esfingosina 1-fosfato posee un efecto contrario a su precursor. El mismo estimula el crecimiento celular (mitogénico) impidiendo incluso la acción apoptótica de algunos fármacos utilizados en la terapéutica contra el cáncer, es decir, su acción es antiapoptótica.
Esta sustancia se ha encontrado en altas concentraciones en diversos procesos malignos y tejidos tumorales. Además, hay una exagerada expresión de los receptores de esta sustancia lipídica.
– Por otra parte, la esfingosina 1-fosfato junto a la ceramida 1-fosfato actúa en la regulación de las células inmunitarias, uniéndose a los receptores específicos presentes en dichas células.
Especialmente los linfocitos presentan este tipo de receptores, siendo atraídos por la presencia de la esfingosina 1-fosfato. De tal manera que los linfocitos salen de los ganglios, pasan a la linfa y posteriormente a la circulación.
Luego se concentran en el lugar donde se está sintetizando el esfingolípido, y es así como participan en los procesos inflamatorios.
Una vez que los linfocitos se unen a la sustancia a través de su receptor e inducen una respuesta celular, internalizan los receptores, bien sea para reciclarlos o para destruirlos.
Esta acción fue observada por investigadores, quienes han desarrollado sustancias similares a la esfingosina 1-fosfato para ocupar los receptores específicos, con la finalidad de que se estimule la internalización y destrucción del receptor, sin originar una activación celular y así disminuir la respuesta inmunitaria.
– Este tipo de sustancia es especialmente útil como terapia inmunosupresora en enfermedades autoinmunes, como la esclerosis múltiple.
Enfermedades causadas por deficiencia de esfingosina
Lipogranulomatosis de Farber o enfermedad de Farber
Esta es una rara enfermedad con carácter hereditario autosómico recesivo, muy poco frecuente, con tan solo 80 casos reportados en todo el mundo.
La causa de la enfermedad es una mutación del gen ASAH1 que codifica para la enzima lisosomal ceramidasa ácida. Esta enzima tiene como función hidrolizar la ceramida y convertirla en esfingosina y ácidos grasos.
La falta de la enzima origina un acúmulo de la ceramida, carencia que se manifiesta en los primeros meses de vida (3 – 6 meses). La enfermedad no se manifiesta de igual manera en todos los individuos afectados, observándose casos leves, moderados y severos.
Los casos leves tienen una esperanza de vida mayor, pudiendo llegar a la adolescencia e inclusive a la adultez, pero la forma severa siempre es mortal al inicio de la vida.
Entre las manifestaciones clínicas más frecuentes que presenta la enfermedad están: ronquera severa por afectación en la laringe que puede llegar a afonía por inflamación de las cuerdas vocales, dermatitis, deformaciones del esqueleto, dolor, inflamación, parálisis, deterioro neurológico o retraso mental.
En casos graves puede cursar con hidrops fetal, hepatoesplenomegalia, letargia e infiltraciones granulomatosas en pulmones y órganos del sistema retículo endotelial, como el bazo e hígado, con una esperanza de vida muy corta.
Para los casos con mayor esperanza de vida no existe un tratamiento específico, solo se tratan los síntomas.
Referencias
- Torres-Sánchez, L., López-Carrillo, L. (2010). Consumo de fumonisinas y daños a la salud humana. Salud pública Méx. Disponible en scielo.org.
- Baumruker, T., Bornancin, F., Billich, A. (2005). The role of sphingosine and ceramide kinases in inflammatory responses. Immunol. Lett.
- Bazua-Valenti, S.; García-Sainz, A. (2012). La esfingosina 1-fosfato y su receptor S1P1: reguladores de la respuesta inmune. Fac. Med. (Méx.). Disponible en scielo.org.