Autofagia: características, tipos, funciones, estudios
La autofagia es un sistema intracelular de degradación que ocurre de manera conservada en los lisosomas de todas las células eucariotas (y las vacuolas de las levaduras). El vocablo es generalmente utilizado para referirse a la degradación de los componentes del citosol o las “partes” de la célula que son “obsoletas” o que han dejado de funcionar correctamente.
El término autofagia fue acuñado en el año 1963 en la Universidad Rockefeller por de Duve, quien también observó y describió los procesos de endocitosis celular. Literalmente, la palabra autofagia significa “consumirse a uno mismo”, aunque algunos autores lo describen como un “auto canibalismo”.
Este sistema se diferencia de la degradación mediada por proteosomas en que la autofagia es capaz de remover orgánulos intracelulares completos y grandes complejos o agregados proteicos de forma no-selectiva.
A pesar de esta fagocitosis no selectiva, diferentes investigaciones han demostrado que la autofagia tiene numerosas implicaciones fisiológicas y patológicas. Ya que se activa durante los periodos de adaptación a la inanición, durante el desarrollo, para la eliminación de microorganismos invasores, durante la muerte celular programada, para la eliminación de tumores, la presentación de antígenos, etc.
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La autofagia, como se comentó, es un proceso mediado por un orgánulo citoplasmático conocido como el lisosoma.
El proceso de “autofagia” comienza con la encapsulación del orgánulo que será degradado por una membrana doble, formando un cuerpo membranoso conocido como el autofagosoma. La membrana del autofagosoma se funde, posteriormente, con la membrana lisosomal o con un endosoma tardío.
Cada uno de estos pasos entre el secuestro, la degradación y la liberación de los aminoácidos u otros componentes para su reciclaje ejerce diferentes funciones en distintos contextos celulares, lo que hace que la autofagia sea un sistema altamente multifuncional.
La autofagia es un proceso bastante controlado, puesto que solo los componentes celulares marcados son dirigidos hacia esta vía de degradación y el marcaje ocurre, generalmente, durante los procesos de remodelación celular.
Por ejemplo, cuando una célula hepática establece una respuesta de desintoxicación en respuesta a drogas liposolubles, su retículo endoplásmico liso prolifera considerablemente, y cuando el estímulo generado por la droga disminuye, el exceso de retículo endoplásmico liso es removido del espacio citosólico por autofagia.
Uno de los eventos que más comúnmente desencadena los procesos autofágicos es la inanición.
Dependiendo del organismo que se considere, distintos tipos de nutrientes esenciales pueden desencadenar este sistema de “reciclaje”. En las levaduras, por ejemplo, aunque la carencia de carbono de ciertos aminoácidos y ácidos nucleicos puede inducir la autofagia, la falta de nitrógeno es el estímulo más eficiente, lo que también es válido para las células vegetales.
A pesar de que no se ha entendido completamente, las células poseen “sensores” especiales para determinar cuando un nutriente o aminoácido esencial está en muy bajas condiciones, y así desencadenar todo el proceso de reciclaje a través de los lisosomas.
En los mamíferos, algunas hormonas participan en la regulación (positiva o negativa) de la autofagia en las células pertenecientes a ciertos órganos, como por ejemplo la insulina, algunos factores de crecimiento o interleucinas, etc.
Existen tres tipos principales de autofagia entre los eucariotas: la macroautofagia, la microautofagia y la autofagia mediada por chaperonas. A menos que se especifique, el término autofagia hace referencia a la macroautofagia.
Aunque los tres tipos de autofagia son morfológicamente diferentes, todos terminan en el transporte de sustancias a los lisosomas para su degradación y reciclaje.
Este es un tipo de autofagia que depende de la formación de novo de unas vesículas fagocíticas conocidas como autofagosomas. La formación de estas vesículas es independiente de la formación de “yemas” de membrana, pues se forman por expansión.
En las levaduras, la formación de los autofagosomas comienza en un sitio particular conocido como el PAS, mientras que en los mamíferos ocurre un muchos sitios diferentes del citosol, probablemente vinculados con el retículo endoplásmico a través de unas estructuras conocidas como “omegasomas”.
El tamaño de los autofagosomas es muy variable y depende del organismo y del tipo de molécula u orgánulo que se fagocita. Puede variar desde 0.4-0.9 μm de diámetro en las levaduras hasta 0.5-1.5 μm en los mamíferos.
Cuando las membranas del autofagosoma y el lisosoma se funden, el contenido de estos se mezcla y es entonces cuando comienza la digestión de los sustratos blanco de la autofagia. Este orgánulo se conoce entonces como el autolisosoma.
Para algunos autores, la macroautofagia puede subclasificarse, a su vez, en autofagia inducida y en autofagia basal. La macroautofagia inducida es empleada para producir aminoácidos luego de un período prolongado de inanición.
La macroautofagia basal se refiere al mecanismo constitutivo (que siempre está activo) esencial para el recambio de los distintos componentes citosólicos y los orgánulos intracelulares.
Este tipo de autofagia se refiere al proceso en el cual el contenido citoplásmico es introducido al lisosoma a través de unas invaginaciones que se producen en la membrana de dicho orgánulo.
Una vez introducidas en el lisosoma, las vesículas producidas por estas invaginaciones flotan libremente en el lumen hasta que son lisadas y su contenido es liberado y degradado por enzimas específicas.
Este tipo de autofagia sólo ha sido reportado para las células de mamíferos. A diferencia de la macroautofagia y de la microautofagia, donde se fagocitan inespecíficamente algunas porciones citosólicas, la autofagia mediada por chaperonas es bastante específica, pues depende de la presencia de unas secuencias pentapeptídicas particulares en los sustratos que serán fagocitados.
Algunos investigadores han determinado que este motivo pentapéptido está relacionado con la secuencia KFERQ y que el mismo se encuentra en más del 30% de las proteínas citosólicas.
Se denomina “mediada por chaperonas” puesto que unas proteínas chaperonas se encargan de mantener expuesto este motivo conservado para facilitar su reconocimiento y evitar el plegamiento de la proteína sobre el mismo.
Las proteínas con esta etiqueta son translocadas al lumen lisosomal y allí son degradadas. Muchos de los sustratos de la degradación son enzimas glucolíticas, factores de transcripción y sus inhibidores, proteínas de unión a calcio o a lípidos, subunidades de proteosomas y algunas proteínas implicadas con el tráfico vesicular.
Así como los otros dos tipos de autofagia, la autofagia mediada por chaperonas es un proceso regulado en muchos niveles, desde el reconocimiento de las etiquetas hasta el transporte y la degradación de los sustratos en el interior de los lisosomas.
Una de las funciones principales del proceso autofágico es la eliminación de los orgánulos senescentes u “obsoletos”, que son etiquetados por diversas vías para su degradación dentro de los lisosomas.
Gracias a la observación de microfotografías electrónicas de lisosomas en células de mamífero, se ha detectado en estos la presencia de peroxisomas y mitocondrias.
En una célula hepática, por ejemplo, el tiempo de vida medio de una mitocondria es de 10 días, luego de los cuales este orgánulo es fagocitado por los lisosomas, donde es degradado y sus componentes son reciclados con distintos fines metabólicos.
En condiciones de baja concentración de sustancias nutritivas, las células pueden desencadenar la formación de autofagosomas para “capturar” selectivamente porciones del citosol, así como los metabolitos digeridos en estos autofagosomas pueden ayudar a las células a sobrevivir cuando las condiciones externas son limitantes desde el punto de vista nutricional.
La autofagia tiene importantes funciones en la reestructuración de células en proceso de diferenciación, puesto que participa en el descarte de porciones citosólicas que no son requeridas en momentos específicos.
También tiene importantes implicaciones en la salud celular, pues es parte de los mecanismos de defensa contra virus y bacterias invasores.
Yoshinori Ohsumi, un investigador japonés galardonado en el año 2016 con el premio nobel de Fisiología y Medicina, describió los mecanismos moleculares de la autofagia en levaduras mientras estudiaba el destino metabólico de muchas proteínas y las vacuolas de estos organismos unicelulares.
En sus trabajos, Ohsumi no solo identificó las proteínas y las rutas implicadas en el proceso, sino que también demostró cómo está regulada la ruta de la autofagia gracias a la acción de proteínas capaces de “censar” diferentes estados metabólicos.
Sus trabajos comenzaron con observaciones microscópicas precisas de las vacuolas durante eventos de intensa degradación. Las vacuolas son consideradas como los sitios de almacenamiento de la “basura” y los desechos celulares de las levaduras.
Mediante la observación de levaduras con genotipos mutantes defectivos para distintos genes relacionados o hipotéticamente relacionados con la autofagia (conocidos como los genes ATG), este investigador y sus colaboradores consiguieron describir el sistema autofágico de levaduras a nivel genético.
Posteriormente, este grupo de investigadores determinó las principales características genéticas de las proteínas codificadas por estos genes e hicieron aportes significativos acerca de su interacción y la formación de los complejos responsables del inicio y la ejecución de la autofagia en levaduras.
Gracias a los trabajos de Yoshinori Ohsumi, hoy en día comprendemos mejor los aspectos moleculares de la autofagia, así como sus importantes implicaciones en el correcto funcionamiento de las células y los órganos que nos componen.
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