Heparán sulfato: funciones, síntesis, relación con enfermedades
El heparán sulfato es un proteoglicano de la matriz extracelular. Además, existe en la superficie celular de diversas células, entre ellas los fibroblastos cutáneos y la pared de la aorta. El heparán sulfato puede encontrarse de forma libre o creando una variedad de proteoglicanos de heparán sulfato (HSPG).
Entre los HSPG que se conocen están los que forman parte de las membranas celulares (sindecanos), los que están anclados a la membrana celular (glipicanos) y los que constituyen la matriz extracelular (perlecán, agrina y colágeno XVIII).
El heparán sulfato, al igual que la heparina, forma parte de la familia de los glicosaminoglicanos. De hecho, estructuralmente son muy similares, pero las pequeñas diferencias hacen que tengan funciones diferentes.
Está compuesto por abundantes unidades de ácido D-glucurónico con subunidades de N-acetilglucosamina de forma repetida y alternada. También contiene residuos de D-glucosaminos que pueden estar sulfatadas o acetiladas.
El heparán sulfato es capaz de unirse de forma muy específica a ciertas proteínas, siendo estas llamadas HSBP por sus siglas en inglés (Heparan Sulfate-Binding Proteins).
Las HSBP son un conjunto heterogéneo de proteínas, cada una relacionada con procesos fisiológicos distintos como son: el sistema inmunológico, las proteínas estructurales de la matriz extracelular, el acoplamiento celular, la morfogénesis, el metabolismo lipídico o la reparación celular, entre otras.
En este sentido, se pueden mencionar algunas de las estructuras que se unen al heparán sulfato: citocinas, quimioquinas, factores de la coagulación, factores de crecimiento, proteínas del complemento, fibras de colágeno, vitronectina, fibronectina, receptores transmembrana (TLR4) o proteínas de adhesión celular, entre otros.
Índice del artículo
- 1 Funciones
- 2 Síntesis
- 3 Heparán sulfato y cáncer
- 4 Receptor para virus
- 5 Heparán sulfato y su relación con la enfermedad de Alzheimer y Parkinson
- 6 Referencias
El heparán sulfato en la matriz extracelular es capaz de interactuar con diversas moléculas, tales como proteínas de la propia matriz y factores de crecimiento.
Se dice que el heparán sulfato puede actuar de 1) forma libre 2) o unida a las HSBP en la matriz extracelular o en la superficie de las membranas celulares, dependiendo de las circunstancias y las necesidades.
Cuando actúa de manera libre este se fragmenta adoptando una forma soluble. El heparán sulfato es útil en la inflamación o en procesos de daño tisular, de manera que contribuye a la reparación del tejido en condiciones fisiológicas.
A nivel de las células dendríticas es capaz de unirse y activar a los receptores TLR4. Esto desencadena que la célula dendrítica se madure y ejerza sus funciones como célula presentadora de antígeno.
Los fibroblastos cardíacos por su parte también poseen estos receptores y a este nivel su activación promueve el aumento de interleuquina -1ß (IL1- ß) y la expresión de receptores ICAM-1 y VCAM-1. Esto evidencia que participa activamente en la reparación del tejido cardíaco.
Por otra parte, el heparán sulfato protege la integridad del endotelio vascular. Entre las acciones más destacadas a este nivel se encuentran: regula la cantidad de lípidos en el endotelio, almacena factores de crecimiento y participa en la unión de la enzima superóxido dismutasa sobre el endotelio (acción antioxidante).
Todas estas funciones evitan que haya extravasación de las proteínas al espacio extravascular.
El heparán sulfato es sintetizado por la mayoría de las células, especialmente por los fibroblastos.
Sin embargo, se cree que las células endoteliales de la pared vascular juegan un papel fundamental en la regulación de la coagulación y de los procesos trombóticos.
Se ha visto que muchas de sus acciones tienen que ver con la inhibición de la agregación y activación plaquetaria y disolución del coágulo por la activación del plasminógeno.
Por ello, se cree que estas células sintetizan al menos 5 tipos de heparán sulfato y algunas de ellas se unen a ciertos factores de la coagulación. Entre las enzimas involucradas en la síntesis del heparán sulfato están, las glicosiltransferasas, las sulfotransferasas y la epimerasa.
Tanto el heparán sulfato como los proteoglicanos de heparán sulfato (HSPG) están involucrados en diversos mecanismos que favorecen algunas patologías oncogénicas.
Además, se ha visto que existe una sobreexpresión de HSPG en las células del cáncer de mama, páncreas o colon, entre otros.
Entre los factores involucrados se encuentran, desórdenes en la biosíntesis del heparán sulfato y de las HSGP, cambios estructurales de ambas moléculas, intervención en la regulación de la apoptosis, estimulación de la evasión del sistema inmune, aumento de la síntesis de las heparanasas.
Se cree que un desorden en la biosíntesis del heparán sulfato o los cambios estructurales de los HSPG pueden influir en la aparición y progreso de ciertos tipos de neoplasias y tumores sólidos.
Uno de los mecanismos de inducción oncogénica es la sobreestimulación de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos por parte de la HSPG modificados; aumentando de esta manera la capacidad mitótica y síntesis de ADN de las células cancerosas (angiogénesis tumoral).
Así mismo, actúa sobre la estimulación de receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas, con similar consecuencia.
También se ha descubierto que el heparán sulfato y los HSPG desempeñan un papel fundamental en la regulación de la apoptosis de las células, así como también en la senescencia celular (envejecimiento).
Otro mecanismo involucrado es la capacidad de suprimir la respuesta celular, favoreciendo la progresión del tumor debido a la evasión del sistema inmune.
Además, los proteoglicanos de heparán sulfato pueden servir como biomarcadores de la presencia del cáncer y a su vez pueden ser usados como blanco para la inmunoterapia con anticuerpos específicos u otros fármacos.
También influyen en la inmunidad innata, pues se sabe que las células NK se activan en contra de las células cancerosas cuando se unen a los HSGP, a través del reconocimiento de ligando por el receptor de citotoxicidad natural (NCR).
Sin embargo, las células cancerosas promueven un aumento de las enzimas heparanasas, lo que genera la disminución de la interacción de los receptores de las células asesinas NK con el HSGP (NCR-HSPG).
Finalmente, las estructuras de heparán sulfato y de HSPG modificados se relacionan con el estado de diferenciación celular. Se sabe que, las células que sobreexpresan moléculas de heparán sulfato modificadas disminuyen la capacidad de diferenciarse y aumentan la capacidad de proliferar.
El aumento de la síntesis de ciertas enzimas, tales como heparanasas, metaloproteinasas, así como también la acción de especies reactivas de oxígeno y de los leucocitos, actúan degradando tanto al heparán sulfato como a los HSPG.
El aumento de las heparanasas destruye la integridad del endotelio y aumenta la probabilidad de que ocurra metástasis cancerosa.
Se cree que el peptidoglicano de heparán sulfato puede estar involucrado en la fijación del virus del VPH en la superficie celular. Sin embargo, aún existen muchas controversias al respecto.
En el caso del herpesvirus el panorama está mucho más claro. El herpesvirus posee proteínas de superficie denominadas VP7 y VP8 que se unen a los residuos de heparán sulfato en la superficie celular. Posteriormente, ocurre la fusión.
Por otra parte, en la infección por el dengue, la unión del virus a la célula es favorecida por las cargas negativas que posee el heparán sulfato, lo que atrae al virus.
Este es usado como un correceptor, facilitando el acercamiento del virus a la superficie celular, para luego unirse a un receptor que le permita la entrada del virus a la célula (endocitosis).
Un mecanismo similar ocurre en el caso del virus sincitial respiratorio, pues la proteína G de superficie del virus se une al heparán sulfato, para luego unirse al receptor de quimiocina (CX3CR1). Es así como el virus logra entrar a la célula hospedera.
En el estudio de estas enfermedades los investigadores han encontrado que existen una degradación o alteración intracelular de las fibrillas de la proteína Tau, cuando estas se unen a los peptidoglicanos de heparán sulfato.
El mecanismo parece ser similar a la degradación producida por los priones. Esto origina trastornos neurodegenerativos denominadas tauopatías y sinucleopatías, tales como el Alzheimer, enfermedad de Pick, Parkinson o enfermedad de Huntington, entre otros.
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