GLUT4: características, estructura, funciones
GLUT4 es una proteína transportadora de glucosa de 509 aminoácidos que presenta alta afinidad por este azúcar. Pertenece a la gran superfamilia principal de facilitadores (MSF) caracterizada por presentar 12 alfa hélices transmembranales. Al igual que todos los miembros de esta familia, media el transporte facilitado de glucosa a favor de su gradiente de concentración.
Su localización se restringe a células sensibles a la estimulación por la insulina, tales como los adipocitos y miocitos. En este sentido, GLUT4 protagoniza el mecanismo primario de absorción de glucosa bajo condiciones de hiperglicemia en sangre.
Aproximadamente el 95% de GLUT4 sintetizado por la célula permanece residente en el citosol en el interior de vesículas. Estas vesículas se fusionan con la membrana plasmática exponiendo en ella el receptor en respuesta a la activación de la exocitosis mediada por insulina.
El ejercicio del músculo esquelético también es capaz de promover la relocalización de este transportador en la membrana celular, dada la alta demanda de energía que tienen estas células bajo estas condiciones. Sin embargo, aún se desconocen las señales que estimulan su síntesis durante la realización de la actividad física prolongada.
Índice del artículo
Al igual que el transportador de expresión constitutiva GLUT1, GLUT4 presenta alta afinidad por la glucosa, lo que se traduce en una capacidad para unir glucosa aun cuando la concentración de este azúcar en la sangre alcanza valores muy bajos.
En contraste con las isoformas encargadas del transporte de glucosa en condiciones basales (GLUT1 y GLUT3) este transportador no es expresado en la membrana de células embrionarias.
Por el contrario, es expresado solo en células de tejidos adultos, principalmente en los tejidos periféricos ricos en altas concentraciones de grasa parda como el corazón, el musculo esquelético y el tejido adiposo. No obstante, también ha sido detectado en las células de la glándula pituitaria y el hipotálamo.
En este sentido, resulta importante destacar que su distribución restringida a células sensibles a variaciones en las concentraciones de insulina, guarda relación con el hecho de presentar expresión regulada por esta hormona. Otras investigaciones han demostrado que la contracción muscular también es capaz de ejercer un efecto regulatorio en la expresión de este transportador.
Por otro parte, estudios de ubicación subcelular han demostrado que GLUT2 presenta una localización dual entre el citosol y la membrana. En el compartimiento citosólico donde se encuentra localizado el mayor porcentaje, reside en diversos compartimientos: en la red trans-golgi, el endosoma temprano, vesículas recubiertas o no por clatrina y estructuras citoplasmáticas túbulo-vesiculares.
Al igual que todos los miembros de la familia de transportadores de glucosa involucrados en el transporte pasivo facilitado de esta hexosa (GLUTs), GLUT4 es una proteína transmembranal multipaso en α-hélice.
12 segmentos transmembranales en configuración α-hélice atraviesan las membranas plasmáticas y de compartimientos subcelulares (vesículas) de las células donde se expresa GLUT 4.
Las hélices 3, 5, 7 y 11 se distribuyen espacialmente para dar lugar a la formación de un canal hidrofílico a través del cual ocurre el tránsito del monosacárido desde el espacio extracelular al citosol a favor de un gradiente de concentración.
Los extremos amino y carboxilo terminal de la proteína se encuentran orientados hacia el citoplasma, en una configuración conformacional que da lugar a la formación de una gran asa central.
El área delimitada por ambos extremos representa una región funcionalmente importante de la proteína ya que se encuentra involucrada tanto en la captación y unión de glucosa como en la respuesta a la señalización de insulina. Además de su direccionamiento desde los compartimientos vesiculares citosólicos hasta la membrana plasmática donde ejercerá su función como transportador.
Like all members of the family of glucose transporters involved in the facilitated passive transport of this hexose (GLUTs), GLUT4 is a multipass transmembrane protein in α-helix.
Una deformación de la estructura inducida por la unión del azúcar moviliza el sitio de unión desde el dado externo de la membrana al citosol donde es liberada. Una vez ocurrido esto el transportador adquiere de nuevo su conformación inicial, exponiendo así el sitio a la glucosa en la cara externa de la membrana.
La proteína transportadora de glucosa de tipo GLUT4 es la responsable de llevar a cabo la movilización de glucosa desde el medio extracelular al citosol, en respuesta al estímulo generado por la secreción potenciada de insulina en células de tejidos sensibles a esta hormona, tales como las que integran el musculo esquelético y el tejido adiposo.
Para entender mejor esto, resulta importante recordar que la insulina es una hormona liberada por las células β del páncreas en respuesta a altas concentraciones de glucosa en sangre, poniendo en marcha mecanismos fisiológicos que promueven su absorción por las células así como la síntesis de glucógeno.
Dada la sensibilidad de GLUT4 a esta hormona, actúa como protagonista del mecanismo regulador primario de absorción de glucosa. Jugando un papel clave en la rápida movilización de la glucosa de la sangre cuando las concentraciones del monosacárido alcanzan valores muy elevados. Esto último resulta indispensable para mantener la homeostasis celular.
Esta rápida absorción de glucosa se hace posible dada a la alta afinidad que tiene este transportador por este azúcar. Es decir que es capaz de detectarlo incluso a bajas concentraciones, uniéndolo o capturándolo rápidamente.
Por otra parte, la capacidad de detectar glucosa a bajas concentraciones explica la importancia de la expresión de GLUT4 en las membranas del músculo esquelético durante la realización de ejercicio, actividad que tiene una alta demanda energética.
En ausencia de estimulación por insulina, cerca del 95% de GLUT4 se encuentra reclutado en el citoplasma en el interior de vesículas provenientes de la red trans Golgi.
Cuando las concentraciones de Glucosa superan por mucho al valor fisiológico, se dispara una cascada de señalización que da lugar a la liberación de insulina por el páncreas.
La insulina liberada es ahora capaz de unirse al receptor de insulina presente en la membrana de miocitos y adipocitos, enviando las señales necesarias para desencadenar la activación de la exocitosis. Esto último, trae como consecuencia la fusión de las vesículas portadoras de GLUT4 con la membrana plasmática.
Esta fusión incrementa la concentración del transportador en la membrana de estas células de manera transitoria. Es decir, una vez que los niveles de glucosa en sangre descienden hasta alcanzar el valor basal, el estímulo desaparece y el transportador es reciclado por activación de la endocitosis.
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