Prostaglandinas: estructura, síntesis, funciones, inhibidores
Las prostaglandinas son sustancias parecidas a hormonas de producción y acción local, de vida extremadamente corta, compuestas por ácidos grasos poliinsaturados y oxigenados, con un amplio espectro de efectos fisiológicos potentes. Son producidas por la mayoría de los eucariotas, y casi todos los órganos y tipos de célula.
Las prostaglandinas (abreviadas PG) deben su nombre a que fueron aisladas por primera vez de la próstata ovina. Son miembros de una familia de ácidos grasos esenciales llamados eicosanoides, en alusión a su característica de poseer 20 carbonos (la raíz griega “eikosi”, usada para formar este término, significa veinte).
Pese a su multifuncionalidad, todas las prostaglandinas tienen la misma estructura molecular básica. Se derivan del ácido araquidónico, el cual a su vez se deriva de los fosfolípidos de las membranas celulares.
Cuando se requiere, son liberadas, utilizadas y degradadas a compuestos inactivos, todo ello sin migrar de los tejidos donde son sintetizadas.
Las prostaglandinas difieren de las hormonas en: 1) no ser producidas por glándulas especializadas; y 2) no ser almacenadas, y no ser transportadas lejos de su sitio de síntesis. Este último hecho obedece a que se degradan en pocos segundos. No obstante, a veces son denominadas autocoides, u hormonas tisulares.
Índice del artículo
- 1 Historia
- 2 Estructura
- 3 Síntesis
- 4 Funciones
- 5 Inhibidores
- 6 Enfermedades relacionadas
- 7 Ejemplos de prostaglandinas
- 8 Referencias
En 1930, R. Kurzrok y C. C. Lieb refirieron que el endometrio uterino humano se contraía y relajaba rítmicamente al ser expuesto al semen. En 1935, U. S. von Euler refirió que este tipo de contracción se debía a la acción de un tipo de lípido insaturado hasta entonces desconocido, al cual denominó prostaglandina.
En 1957, S. Bergström y J. Sjövall refirieron por primera vez la síntesis a partir de ácido araquidónico y el aislamiento en su forma cristalina de una prostagandina (PGF2α). En 1960, estos autores refirieron haber purificado una segunda prostaglandina (PGE2).
Entre 1962 y 1966, los equipos de S. Bergström (en colaboración con B. Samuelsson) y D. A. van Dorp refirieron haber logrado la síntesis de PGE2 a partir de ácido araquidónico y haber elucidado las estructuras cristalinas de la PGF2α y la PGE2.
Estos descubrimientos permitieron la síntesis de prostaglandinas en cantidades suficientes para realizar estudios farmacológicos. En 1971, J. R. Vane refirió que la aspirina y los agentes antiinflamatorios no esteroideos inhiben la síntesis de prostaglandinas.
Por sus investigaciones sobre las prostaglandinas, S. von Euler en 1970, y S. Bergström, B. Samuelsson y R. Vane en 1982, recibieron el Premio Nobel de Medicina y Fisiología.
Las prostaglandinas son derivados de un lípido hipotético, llamado ácido prostanoico, con 20 átomos de carbono, de los cuales los numerados desde 8 hasta 12 forman un anillo ciclopentano, y los numerados desde 1 hasta 7, y desde 12 hasta 20, forman sendas cadenas paralelas (denominadas R1 y R2) que parten de dicho anillo.
Hay 16 o más prostaglandinas, en su mayoría designadas con la sigla PG, a la cual se le añade una tercera letra (A–I) que denota los substituyentes del anillo ciclopentano, y un subíndice compuesto por un número que denota la cantidad de enlaces dobles en R1 y R2, y a veces también por un símbolo, que denota otros detalles estructurales.
Los substituyentes del anillo ciclopentano pueden ser, por ejemplo: A = cetonas α,β-insaturadas (PGA); E = β-hidroxicetonas (PGE); F = 1,3-dioles (PGF). PGA–PGI son los grupos primarios de prostaglandinas.
En el caso de PGF2, las siglas indican que es una prostaglandina del grupo F con dos enlaces dobles en R1 y R2. En el caso de PGFα, α indica que el grupo OH del carbono 9 está del mismo lado del anillo ciclopentano que R1, mientras que en el de PGFβ, β indica lo contrario.
La síntesis de prostaglandinas se incrementa en respuesta estímulos que perturban las membranas celulares, tales como irritantes químicos, infecciones, o traumas mecánicos. Los mediadores inflamatorios, tales como las citoquinas y el complemento, desencadenan este proceso.
La hidrólisis por la fosfolipasa A2 hace que los fosfolípidos de la membrana celular se transformen en ácido araquidónico, precursor de la mayoría de los eicosanoides. La catálisis por ciclooxigenasas (enzimas COX), también llamadas sintetasas de las prostaglandinas H, convierte el ácido araquidónico en PGH2.
Las células humanas producen dos isoformas de ciclooxigenasas, COX-1 y COX-2. Éstas comparten un 60% de homología a nivel de aminoácidos y son similares en estructura tridimensional, sin embargo son codificadas por genes de cromosomas diferentes.
COX-1 y COX-2 catalizan dos pasos de reacción: 1) formación del anillo ciclopentano y adición de dos moléculas de O2, para formar PGG2; 2) conversión de un grupo hidroperóxido en un grupo OH, para formar PGH2. Por acción de otras enzimas, PGH2 se transforma en las demás prostaglandinas.
Pese a catalizar los mismos pasos de reacción, las diferencias en ubicación celular, expresión, regulación y requerimientos de substrato entre COX-1 y COX-2 determinan que cada una inicie la síntesis de prostaglandinas estructural y funcionalmente diferentes.
Dado que el espectro de sus modos de acción y efectos fisiológicos es muy amplio, es difícil elaborar una lista exhaustiva y pormenorizada de las funciones de las prostaglandinas.
De manera general, estas funciones pueden clasificarse con base en las dos enzimas COX involucradas (recientemente, se ha planteado la existencia de un tercera enzima COX).
COX-1 promueve la síntesis permanente de prostaglandinas, necesarias para la homeostasis corporal diaria, que modulan el flujo sanguíneo, la contracción y relajación de la musculatura de los sistemas digestivo y respiratorio, la temperatura, la proliferación de la mucosa gástrica e intestinal, el funcionamiento de las plaquetas y la antitrombogénesis.
COX-2 promueve la síntesis transitoria de prostaglandinas, necesarias para procesos fisiológicos eventuales o para la sanación de enfermedades o daños traumáticos, que modulan la inflamación, la fiebre, el dolor, la cicatrización, la adaptación al estrés renal, la deposición de hueso trabecular, la ovulación, la placentación, las contracciones uterinas y la labor de parto.
Para cumplir su gran variedad de funciones, las prostaglandinas deben unirse a receptores (proteínas de superficie a las cuales se fijan) específicos de las células objetivo. El modo de acción de las prostaglandinas quizás depende menos de su estructura molecular que de estos receptores.
Hay receptores de prostaglandinas en todos los tejidos del cuerpo. Aunque estos receptores poseen características estructurales comunes, muestran especificidad hacia grupos primarios de prostaglandinas.
Por ejemplo, PGE2 se une a los receptores DP, EP1, EP2, EP3 y EP4; PGI2 se une al receptor IP; PGF2α se une al receptor FP; TXA2 se une al receptor TP.
Las prostaglandinas y estos receptores actúan en conjunto con un grupo de moléculas reguladoras llamadas proteínas G, capaces de enviar señales a través de las membranas celulares, lo cual se denomina transducción.
Mediante un mecanismo molecular complejo, las proteínas G actúan como interruptores que puede estar apagados o prendidos.
Los cuatro síntomas clásicos de la inflamación son edema, rubor, temperatura elevada y dolor. La inflamación una respuesta del sistema inmune a traumas mecánicos, agentes químicos, quemaduras, infecciones y diversas patologías. Es una adaptación que normalmente permite sanar tejidos y restablecer el equilibrio fisiológico.
La inflamación persistente puede estar involucrada en el desarrollo de daño tisular y orgánico, artritis, cáncer, y enfermedades autoinmunes, cardiovasculares y neurodegenerativas. Tres prostaglandinas, específicamente PGE2, PGI2 y PGD2, tienen un papel fundamental en el desarrollo y duración de la inflamación.
PGE2 es la prostaglandina más abundante y funcionalmente diversa. Es de gran interés porque está involucrada en los cuatro síntomas clásicos de la inflamación.
Causa edema, rubor y aumento de la temperatura porque aumenta la dilatación arterial y la permeabilidad vascular. Produce dolor porque actúa directamente sobre el sistema nervioso.
PGI2 es un potente vasodilatador de gran importancia en la regulación de la homeostasis cardiaca. Es la prostaglandina más abundante en el fluido sinovial de las articulaciones artríticas. PGD2 está presente tanto en el sistema nervioso como en tejidos periféricos. Ambas prostaglandinas causan edema agudo y dolor.
El ácido acetilsalicílico (AAC), o aspirina, fue mercadeado a partir de 1899 por la compañía farmacéutica alemana Bayer. En 1971, se determinó que la aspirina actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas.
AAC forma, por acetilación, un enlace covalente con el sitio activo de las enzimas ciclooxigenasas (COX-1, COX-2). Esta reacción es irreversible, y genera un complejo inactivo AAC-COX. En este caso, las células deben producir nuevas moléculas COX para reanudar la producción de prostaglandinas.
La inhibición de la producción de prostaglandinas reduce la inflamación y el dolor causados por ellas. Sin embargo, otras funciones importantes también se ven afectadas.
Las prostaglandinas modulan la regeneración de la mucosa gástrica que protege al estómago de sus propios ácidos y enzimas. La pérdida de integridad de esta mucosa puede causar la aparición de úlceras.
Además de AAC, muchos otros antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas mediante la inactivación de las enzimas COX.
Varios AINEs (entre paréntesis algunos de sus nombres comerciales) de uso común son: acetaminofeno o paracetamol (Tylenol®), diclofenaco (Voltaren®), etodolac (Lodine®), ibuprofeno (Motrin®), indometacina (Indocin®), ketoprofeno (Orudis®), meloxicam (Movimex®), naproxeno (Naprosyn®), piroxicam (Feldene®).
Los trastornos en la producción y acción de las prostaglandinas están implicados en problemas reproductivos, procesos inflamatorios, enfermedades cardiovasculares y cáncer.
Las prostaglandinas son muy importantes en: 1) la contracción del músculo liso y la inflamación, lo cual afecta al ciclo menstrual y la labor de parto; 2) la respuesta inmune, lo cual afecta la implantación del óvulo y el mantenimiento del embarazo; 3) el tono vascular, lo cual afecta la tensión sanguínea durante el embarazo.
Entre los problemas reproductivos causados por fallas en la regulación de las prostaglandinas se encuentran dismenorrea, endometriosis, menorragia, infertilidad, aborto espontáneo e hipertensión del embarazo.
Las prostaglandinas controlan los procesos inflamatorios del cuerpo y la contracción de los bronquios. Cuando la inflamación se prolonga más de lo normal, puede desarrollarse artritis reumatoide, uveítis (inflamación del ojo) y diversas enfermedades alérgicas, entre ellas el asma.
Las prostaglandinas controlan la homeostasis cardiovascular y la actividad de las células vasculares. Cuando la actividad de las prostaglandinas es defectuosa, pueden presentarse infartos, trombosis, trombofilia, sangramiento anormal, aterosclerosisy enfermedad vascular periférica.
Las prostaglandinas tienen efectos inmunosupresivos, y pueden activar carcinógenos, favoreciendo el desarrollo del cáncer. La sobreexpresión de la enzima COX-2 puede acelerar la progresión tumoral.
Las prostaglandinas irrumpieron en la escena clínica a partir de 1990. Son fundamentales para el tratamiento del glaucoma debido a su potente capacidad de reducir la presión intraocular.
La prostaciclina (PGF2) es el inhibidor más potente que existe de la agregación plaquetaria. También disgrega las agregaciones de plaquetas ya presentes en el sistema circulatorio. La prostaciclina es benéfica en el tratamiento de pacientes con hipertensión pulmonar.
La PGE1 y PGE2 sintéticas se usan para inducir el trabajo de parto. La PGE1 también se usa para mantener abierto el ductus arteriosus en casos de cardiopatía congénita infantil.
El tratamiento con prostaglandinas exógenas podría ayudar en casos en los cuales la producción de prostaglandinas endógenas es deficiente.
PGE2 es la prostaglandina presente en mayor variedad de tejidos, por lo cual tiene funciones muy variadas. Interviene en la respuesta al dolor, la vasodilatación (protege de la isquemia) y broncoconstricción, la protección gástrica (modula la secreción de ácido y el flujo sanguíneo del estómago), la producción de mucosidad y la fiebre.
En el endometrio, la concentración de PGE2 aumenta en la fase lútea del ciclo menstrual, alcanzando su máximo durante la menstruación, indicando que esta prostaglandina tiene un papel importante en la fertilidad femenina.
La PGD2 está presente en el sistema nervioso central y en tejidos periféricos. Tiene capacidad homeostática e inflamatoria. Interviene en el control del sueño y la percepción del dolor. Está involucrada en la enfermedad de Alzheimer y el asma.
PGF2α está presente en la musculatura lisa de los bronquios, vasos sanguíneos y útero. Interviene en la broncoconstricción y el tono vascular. Puede causar abortos.
Los tromboxanos A2 y B2 (TxA2, TxB2) son prostaglandinas presentes en las plaquetas. La prostaciclina (PGF2) es una prostaglandina presente en el endotelio arterial.
TxA2 y TxB2 son vasoconstrictores que promueven la agregación de plaquetas. PGF2 es todo lo contrario. La homeostasis del sistema circulatorio depende de la interacción entre estas prostaglandinas.
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