Fagolisosoma: características, formación y funciones
El fagolisosoma es un compartimiento celular que resulta de la fusión de un fagosoma con un lisosoma, en ausencia de autofagia; aunque el fagosoma podría fusionarse también a un endosoma, antes de la fusión con el lisosoma.
El fagosoma es un compartimiento rodeado por una sola membrana, que se forma como resultado de la fagocitosis. El fagosoma recién formado experimenta un proceso denominado maduración, que implica su fusión a lisosomas. Este fenómeno produce un fagolisosoma maduro, cuyo interior es ácido y altamente hidrolítico.
Las células especializadas en fagocitosis, como los macrófagos y neutrofilos, destruyen a los patógenos ingresados a la célula y secretan citoquinas pro–inflamatorias. Estos ejemplos ponen de manifiesto la importancia de los fagolisosomas.
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Los fagolisosomas se caracterizan por lo siguiente:
– Poseen un pH ácido (alrededor de pH 5). De manera similar a lisosomas y endosomas, el pH es regulado a través del complejo bombeador de protones ATPasa–V. El pH ácido crea un ambiente inhóspito para los patógenos, favorece la dismutación del superóxido y es el pH óptimo para las enzimas hidrolíticas.
El pH dentro de lo fagolisosomas se ha determinado mediante diferentes métodos. Uno de ellos consiste en usar colorantes como naranja de acridina, cuya fluorescencia depende del pH.
– Actividad hidrolítica elevada de enzimas que degradan la proteínas (catepsinas), los lípidos y azúcares (beta-galactosidasa). Por ejemplo, en los macrófagos, la lisozima ayuda a degradar el esqueleto de peptidoglican de las bacterias.
Un método de detección de actividad de enzimas consiste en marcar partículas, que serán fagocitadas, con un sustrato que cambia sus propiedades fluorescentes después de la catálisis. Este método se usa para medir radicales libres de oxígeno (ROS).
– Explosión de la actividad superóxido. La NADPH oxidasa participa en la formación de radicales superóxido (O2•−), los cuales son transformados en peróxido de hidrógeno (H2O2) por la dismutasa del superóxido.
Además, el superóxido se combina con óxido nítrico y forma peroxinitrito, que tiene actividad antimicrobiana.
Las células de mamíferos poseen un gran número de tipos de células que realizan fagocitosis. Este proceso comienza con la interacción del ligando a la superficie del receptor. El ligando puede ser una bacteria o una célula en apoptosis. El receptor unido al ligando es internalizado en forma de una vesícula, denominado fagosoma.
La internalización necesita la activación de quinasas y la alteración del metabolismo fosfolipídico, entre otros eventos. Sin embargo, el fagosoma no degrada el ligando. La dotación de actividad lítica al fagosoma depende de su interacción con los lisosomas.
Evidencias experimentales indican que los fagosomas recien formados, denominados fagosomas tempranos, interactúan preferencialmente con endosomas. Los fagosomas expresan señales que disparan y guían su fusión a elementos de la vía endocítica.
Prueba de ello es que los fagosomas tempranos contienen componentes de la membrana plasmática y proteínas típicas de los endosomas, como son los receptores de transferrina (TfRs), EEA1, Rab5, Rab 7.
La fusión de los fagosomas tempranos con los lisomas puede ser constatada por su composición en proteínas. En este caso, los fagolisomas poseen las proteínas LAMP y catepsina D.
La regulación de la maduración del fagosoma es compleja y depende de proteínas intercambiadoras de nucleótidos de guanina (GEF), proteínas que hidrolizan GTP (GAP), entre otros efectores.
Los fagocitos, o células que hacen fagocitosis, son clasificados como fagocitos de baja (no profesionales), media (para–profesionales) y alta (profesionales) competencia fagocítica. Los neutrófilos y macrófagos son fagocitos profesionales del sistema inmune.
Estos fagocitos se encargan de atrapar y destruir células apoptóticas del hospedador, partículas contaminantes y organismos con potencial patogénico.
Los neutrófilos y los macrófagos matan a los microbios fagocitados. La muerte de microbios es realizada mediante una secuencia de pasos, los cuales son los siguientes:
– Activación de enzimas proteolíticas, como la elastasa. Esta última enzima es una serina-proteasa, implicada en la muerte de muchos tipos de bacterias. Otra proteína implicada es la catepsina G.
– Activación del sistema fagocito oxidasa, la cual es una enzima multimérica que se encuentra en la membrana del fagolisosoma. La fagocito oxidasa es inducida y activada por estímulos, tales como IFN-gamma y señales TLR. Esta enzima reduce ROS usando NADPH como sustrato donador de electrones.
– Los macrófagos producen óxido nítrico mediante una óxido nítrico sintasa inducible. Esta enzima cataliza la conversión de arginina a citrulina y oxido nítrico, el cual reacciona con superóxido para formarperoxinitrilo, un potente veneno que mata microbios.
Hay un creciente interés por estudiar enfermedades genéticas relacionadas con defectos en la fagocitosis. Aunado a este interés, ha surgido la preocupación por la resistencia a los antibióticos de las bacterias, las cuales tienen maneras de evitar la muerte dentro de los fagocitos.
Por ello, el estudio del sistema inmune y su interacción con microbios patógenos permitirá desarrollar nuevas estrategias antimicrobianas.
La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) se debe a una inmunodeficiencia que hace que los pacientes sufran frecuentemente de infecciones, ocasionadas por bacterias y hongos. Los microbios más comunes son Staphylococcus aureus, y especies de los géneros Aspergillus, Klebsiella y Salmonella.
Síntomas
Los pacientes con EGC presentan una condición inflamatoria, que se caracteriza por la presencia de granulomas, colitis, artritis no infecciosa, osteomielitis, y accesos peri-rectales, entre otros síntomas.
La inflamación se produce por la deficiencia en la defensa autofágica contra microbios. En consecuencia, se libera IL-1beta y la regulación de células T es deficiente.
La EGC se produce como resultado de la deficiencia de la enzima NADPH oxidasa en los leucocitos. La NADPH oxidasa posee cinco componentes (gp91, p22, p47, p67 y p40). La mutación más común se encuentra en el gen CYBB, que codifica gp91.
Una mutación menos frecuente se produce en el gen NCF1, que codifica p47, y la mutación más rara ocurre en el gen NCF2, que codifica p67.
Tratamiento
La enfermedad suele tratarse con antibióticos y antifúngicos. El tratamiento contra bacterias gram-negativas incluye una combinación de ceftacidime y carbapenen. Mientras que los hongos son tratados con triazoles vía oral, tales como itraconazol y posaconazol.
Durante los períodos libres de infección se recomienda el uso de trimetropin-sulfametoxazol junto con un antifúngico, como el itraconazol.
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