Citocinas: funciones, tipos y receptores
Las citocinas o citoquinas son proteínas señalizadoras de pequeño tamaño (algunos autores se refieren a estas como péptidos) que regulan gran cantidad de funciones biológicas, muchas de ellas relacionadas con el sistema inmune, la hematopoyesis, la reparación de tejidos y la proliferación celular.
El término “citoquina” agrupa gran cantidad de proteínas que tienen características estructurales y funcionales sumamente diferentes, y significa, más o menos, “factores producidos por células”, pues su síntesis no está restringida a un solo tipo de célula en el cuerpo.
Estas proteínas son producidas y secretadas en altas concentraciones por distintos tipos de células en los animales y pueden afectar a células cercanas, por lo que se dice que ejercen funciones de señalización “paracrina”.
También pueden actuar a distancia mediante la inducción de la secreción de factores solubles hacia el torrente circulatorio (función endocrina o sistémica) e incluso pueden actuar directamente sobre la célula que las sintetiza (función autocrina).
Las citocinas son contempladas como “símbolos” de un lenguaje especializado, cuyo significado depende del contexto en el cual sean expresadas y enviadas de un lugar a otro.
Las primeras citoquinas descritas fueron las linfoquinas, unos productos solubles producidos por los linfocitos en respuesta a antígenos policlonales y específicos; estas representan un grupo importante de factores de respuesta inmune.
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Las citoquinas son glicoproteínas solubles (no son tipo inmunoglobulinas) de pequeño tamaño (hasta 40 kDa) que son producidas y liberadas por diferentes tipos de células del cuerpo, pueden tener acciones locales o remotas, las cuales ejercen en concentraciones pico o nanomolares.
La función más notable de las citoquinas es su participación en la comunicación entre los distintos componentes del sistema inmune y el intercambio de información entre estos componentes y las demás células del cuerpo (señalización intercelular).
En otras palabras, prácticamente todas las funciones inmunes dependen de la actividad biológica de estos “mensajeros” sistémicos.
Las citocinas exhiben un gran abanico de funciones inmunológicas, tanto efectoras como reguladoras, y sus efectos a nivel de tejidos y sistemas biológicos, en la mayor parte de los organismos donde son producidas, pueden ser sumamente extensos y complejos.
Son efectores inmunológicos tan importantes, que el tipo de citoquina que se produce durante la respuesta inmune frente a cualquier estímulo determina inicialmente si la respuesta será citotóxica, humoral, celular o alérgica.
Están profundamente implicadas en los procesos inflamatorios y en la defensa contra infecciones de origen viral; participan en la presentación de antígenos, en la diferenciación de la médula ósea, en la activación y reclutamiento de células, en la expresión de moléculas de adhesión celular, etc.
Así pues, las citocinas no solo participan en la defensa inmune del organismo, sino también en procesos “normales”, fisiológicos y metabólicos, con lo que consiguen integrar ambos aspectos de la vida celular y orgánica.
Muchos autores consideran que estas proteínas se comportan como factores de crecimiento, pues representantes como el factor de necrosis tumoral (TNF), las linfoquinas, las interleucinas y los interferones (IFNs) se relacionan activamente con la proliferación, muerte, diferenciación y desarrollo celular en distintos contextos corporales.
En este video se muestra una animación en la que un macrófago ingiera bacterias y más tarde libera citocinas:
Diversos científicos hacen una analogía entre las citoquinas y las hormonas, pero esta no es del todo correcta por algunas razones importantes:
– Las hormonas son sintetizadas y liberadas por tejidos bastante especializados, mientras que las citoquinas son producidas por una gran cantidad de células distintas del cuerpo.
– Las hormonas son el producto sintético primario de las células especializadas que las producen, mientras que las citocinas representan solo una pequeña cantidad de los productos sintetizados por una célula.
– La expresión de las hormonas se da en respuesta a señales de control homeostático (algunas de las cuales dependen del ciclo circadiano), pero las citocinas, en cambio, solo se expresan cuando son estimuladas específicamente por eventos “nocivos” para la vida celular.
Muchas citoquinas fueron descritas inicialmente de acuerdo con sus principales funciones biológicas, pero hoy en día son caracterizadas principalmente por su estructura, pues pueden ejercer gran diversidad de funciones que son difíciles de resumir en un epíteto corto.
Sin embargo, la clasificación actual de estas proteínas depende de varios parámetros: algunas han sido identificadas de acuerdo con el “orden numérico” de su descubrimiento, de acuerdo con alguna actividad funcional, de acuerdo con su participación en las respuestas inflamatorias, de acuerdo con su origen celular primario y de acuerdo su semejanza estructural con otras moléculas relacionadas.
Así, los miembros de una “superfamilia” de citoquinas comparten características como homologías de secuencia, sistemas de receptores recíprocos, etc., aunque no necesariamente semejanza estructural. Se conocen algunas familias:
– La familia TNF-Receptores TNF (del inglés Tumor Necrosis Factor), en la que se incluyen citoquinas inmunoreguladoras como el factor de necrosis tumoral (TNF), las linfotoxinas y algunos ligandos celulares como CD40L (media la activación de los linfocitos B y T) y FasL o CD95 (promueve la muerte celular programada).
– La familia IL-1/Receptor IL-1 (del inglés Interleukin), grupo donde se clasifican las citoquinas IL-1β, IL-1α, IL-18, IL-33 e IL-36, así como los antagonistas de receptores, conocidos como IL-1RA, IL-38 y la citoquina antiinflamatoria IL-37 (media funciones fisiológicas y de defensa).
– Dentro de la familia IL-1/Receptor IL-1 se incluyen, además, los receptores tipo Toll (TLRs, del inglés Toll-like Receptors), que actúan como moléculas del sistema inmune innato para el reconocimiento de patrones moleculares asociados con especies microbianas.
Ciertos textos de literatura científica relacionada agrupan a las citoquinas de acuerdo con su sitio de producción en “citoquinas derivadas de fagocitos mononucleares” y “citoquinas derivadas de linfocitos T”. También las separan en relación con las respuestas que median: citotóxica (antiviral y anti cancerígena), humoral, celular o alérgica; además de aquellas que son inmunosupresoras.
Según si promueven o no reacciones o respuestas inflamatorias, las citoquinas se clasifican en citoquinas proinflamatorias y citoquinas antiinflamatorias.
Citoquinas proinflamatorias
La inflamación mediada por estas citoquinas consiste en una cascada de expresión de productos génicos que usualmente no se expresan en un ser humano saludable.
A pesar de que determinadas endotoxinas y otros productos “inflamatorios” son capaces de disparar la expresión de estos genes “proinflamatorios”, las citoquinas IL-1 y TNF, e incluso el interferón IFN-γ, son particularmente efectivas en su estimulación, por lo que se dice que son las principales citoquinas proinflamatorias.
Independientemente de si el proceso inflamatorio fue desencadenado por una infección, traumatismo, isquemia, células T activadas o alguna toxina, estas dos moléculas actúan sinérgicamente para iniciar la cascada de mediadores inflamatorios.
Citoquinas antiinflamatorias
Estas proteínas, por el contrario, bloquean el proceso de respuesta inflamatoria o suprimen la intensidad con la que ocurre. Parte de este grupo son las interleucinas IL-4, IL-10, IL-13 y el factor de crecimiento transformador (TGF)-β (que bloquea la producción de IL-1 y TNF).
También están la IL-6 – producidas por las células B, las células T y los monocitos- y la IL-11 -producidas por las células estromales y los fibroblastos-.
En base a lo anterior, se dice que el desarrollo de una enfermedad (bien sea a corto o a largo plazo) depende, en gran medida, del “balance” entre los efectos de las citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias.
De hecho, algunas investigaciones sugieren que la susceptibilidad a ciertas enfermedades está determinada genéticamente por el equilibrio en la expresión de los genes codificantes para los dos tipos de citocinas.
Una condición patológica progresa, entonces, cuando los mediadores antiinflamatorios proveen un control que no es suficiente para bloquear la actividad proinflamatoria (en enfermedades controladas por el sistema inmune) o cuando el control es exagerado y termina inhibiendo la respuesta inmune, haciendo que el hospedador tenga el riesgo de una infección sistémica.
Parte esencial de la función de cualquier citoquina es su interacción y asociación con un par receptor (interacción ligando-receptor).
Algunos autores clasifican a las citoquinas de acuerdo con el tipo de receptor al cual se unen, los cuales pueden ser:
– Tipo I (de la familia hematopoyetina)
– Tipo II (de la familia interferón)
– La familia de receptores de las proteínas TNF (factor de necrosis tumoral)
– Receptores IL-1
– Receptores tipo Toll
– Receptores IL-17
– Receptores tirosina quinasa
– Familia de receptores serina quinasas del factor de crecimiento transformador
A estos receptores se unen también hormonas (eritropoyetina (EPO), trombopoyetina (TPO) y leptina), y citoquinas como los factores estimuladores de colonias de granulocitos (G-CSFs, del inglés Granulocyte-colony-stimulating factor), los actores estimuladores de colonias de granulocitos macrófagos (GM-CSFs) y las interleucinas IL-2 a IL-7, IL-9, IL-11 a IL-13, IL-15, IL-21, IL-23, IL-27, IL-31 e IL-35.
Estas citoquinas “tipo I” se caracterizan por la similitud que comparten en sus secuencias, pues cada una contiene cuatro hélices alfa antiparalelas con dos conexiones o bucles, uno corto y uno largo, que están “arreglados” estructuralmente en una configuración “arriba-arriba” y “abajo-abajo”.
A estos receptores se unen el interferón IFN-α/β, el IFN-γ, las interleucinas IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26 e IL-28 a IL-30.
Se trata de heterodímeros compuestos por dos subunidades conocidas como IFNAR1 e IFNAR2, que comparten similitud con algunas secuencias de motivos en los receptores tipo I. Funcionan principalmente con citoquinas antivirales.
Se asocian con las respuestas disparadas por la interleucina IL-1α/β, IL-18, IL-33 e IL-36 a IL-38.
Esta familia de receptores de citoquinas se relaciona con la respuesta de las proteínas TGF-β1, TGF-β2 y TGF-β3, que son producidos por células T, macrófagos y otras células del cuerpo.
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