¿Qué es la haploinsuficiencia? (con ejemplos)

¿Qué es la haploinsuficiencia?

La haploinsuficiencia es un fenómeno genético en el cual un individuo portador de un único alelo dominante expresa un fenotipo anormal no característico de ese rasgo. Es decir, el único alelo es incapaz de producir suficiente proteína para garantizar la función normal. Es, por lo tanto, una excepción a las relaciones clásicas de dominancia/recesividad.

En cierto modo, es distinta de la dominancia incompleta, ya que el haploinsuficiente tampoco manifiesta el rasgo como intermedio entre los extremos del carácter. La haploinsuficiencia deriva de la expresión alterada o insuficiente del producto codificado por el alelo funcional solitario.

Es, entonces, una condición alélica que puede afectar tanto a heterocigotos como hemicigotos en individuos diploides. Se trata de un término médico para definir ciertas afecciones, casi siempre metabólicas, de base genética. Es, hasta cierto punto, una dominancia incompleta con consecuencias clínicas.

Todos los seres humanos son hemicigóticos para los genes del par cromosómico sexual. Los hombres, porque portan un solo cromosoma X, además de un cromosoma Y que no es homólogo al anterior.

Las mujeres, porque aun cuando portan dos copias del cromosoma X solo una es funcional en cada célula de su organismo. El otro es inactivado por silenciamiento genético, y, por lo tanto, en general, genéticamente inerte.

Sin embargo, los seres humanos no somos haploinsuficientes para todos los genes portados por el cromosoma X.

Otra manera de ser hemicigoto (no sexual) para un gen específico es poseyendo un alelo particular en el locus específico en un cromosoma, y una deleción del mismo en el par homólogo.

La haploinsuficiencia no es una mutación. Sin embargo, una mutación en el gen de interés afecta el comportamiento fenotípico en un heterocigoto haploinsuficiente, ya que el único alelo funcional del gen no basta para determinar la normalidad de su portador.

Las haploinsuficiencias son generalmente pleiotrópicas.

Haploinsuficiencia en los heterocigotos

Los rasgos monogénicos están determinados por la expresión de un único gen. Se trata de los casos típicos de interacción alélica, que dependiendo de la constitución genética del individuo, tendrán una manifestación única, casi siempre de todo o nada.

Es decir, los homocigotos dominantes (AA) y los heterocigotos (Aa) mostrarán el fenotipo silvestre (o “normal”), mientras que los homocigotos recesivos (aa) mostrarán el fenotipo mutante. Es lo que llamamos una interacción alélica dominante.

Cuando la dominancia es incompleta, el rasgo del heterocigoto es intermedio como consecuencia de un dosaje genético disminuido. En los heterocigotos haploinsuficientes, tal dosaje deficiente no permite llevar a cabo de manera normal la función que debería cumplir el producto del gen.

Este individuo mostrará el fenotipo de su heterocigosidad para este gen como una enfermedad. Muchas enfermedades autosómicas dominantes cumplen con este criterio, pero no todas.

Es decir, el homocigoto dominante será sano, pero los individuos con cualquier otra constitución genética no. En el homocigoto dominante la normalidad será la salud del individuo. En el heterocigoto será dominante la manifestación de la enfermedad.

Esta aparente contradicción es consecuencia simplemente del efecto deletéreo (clínico) de un gen que no se expresa a niveles adecuados. 

Haploinsuficiencia en los hemicigotos

La situación cambia (desde el punto de vista del genotipo) en los hemicigotos, ya que hablamos de la presencia de un único alelo para el gen. Es decir, como si fuera un haploide parcial para ese locus o grupo de loci.

Esto puede ocurrir, como ya mencionamos, en portadores de deleciones o en portadores de cromosomas sexuales dimórficos. Sin embargo, el efecto del dosaje disminuido es el mismo.

Puede haber, no obstante, casos un poco más complicados. Por ejemplo, en el síndrome de Turner que presentan mujeres con un solo cromosoma X (45, XO), la enfermedad parece deberse no a la condición fenotípica hemicigótica del cromosoma X.

Más bien, aquí la haploinsuficiencia se debe a la presencia de unos pocos genes que normalmente se comportan como pseudoautosómicos. Uno de estos genes es el gen SHOX, que normalmente escapa a la inactivación por silenciamiento en las mujeres.

Es también uno de los pocos genes compartidos por los cromosomas X e Y. Es decir, normalmente es un gen “diploide” tanto en mujeres como hombres.

La presencia de un alelo mutante en este gen en las mujeres heterocigotas, o una deleción (ausencia) del mismo en una hembra, será responsable de haploinsuficiencia de SHOX.

Una de las manifestaciones clínicas de la condición haploinsuficiente para este gen es la corta estatura.

Causas y efectos

A fin de cumplir con sus papeles fisiológicos, una proteína con actividad enzimática debe llegar al menos a un umbral de acción que supla las necesidades de la célula, o del organismo. Caso contrario, dará origen a una deficiencia.

Un ejemplo sencillo de umbral metabólico deficiente con consecuencias dramáticamente pleiotrópicas es el de la haploinsuficiencia de la telomerasa.

Sin la acción combinada de la expresión de los dos alelos del gen que la codifica, la disminución en los niveles de telomerasa trae como consecuencia una alteración en el control de la longitud de los telómeros.

Esto se manifiesta, generalmente, como desórdenes degenerativos en el individuo afectado.

Otras proteínas que no son enzimas pueden dar origen a una deficiencia porque, por ejemplo, no son suficientes para cumplir un papel estructural dentro de la célula.

Las ribosomapatías en humanos, por ejemplo, comprenden una serie de desórdenes causados mayoritariamente por alteraciones en la biogénesis de los ribosomas o por haploinsuficiencia.

En este último caso, una disminución en los niveles normales de disponibilidad de proteínas ribosomales conduce a una alteración global en la síntesis de proteínas. La manifestación fenotípica de esta marcada disfuncionalidad dependerá del tipo de tejido o célula afectada.

En otros casos, la haploinsuficiencia es causada por unos bajos niveles de proteínas que no son capaces de contribuir a la activación de otras.

Esta distorsión por dosaje inadecuado puede, por lo tanto, llevar a una condición metabólica deficiente, una carencia estructural que afecte otras funciones, o a la ausencia de expresión de otros genes o de actividad de sus productos.

Esto explicaría en gran parte las manifestaciones pleiotrópicas en los síndromes clínicos que son característicos de las haploinsuficiencias.

El producto del gen SHOX, pese a las complicaciones derivadas de su residencia en un par cromosómico complejo, es un buen ejemplo de ello. El gen SHOX es un gen homeótico, razón por la cual su deficiencia afecta de manera directa el desarrollo morfológico normal del individuo.

Otras haploinsuficiencias pueden derivar de rearreglos cromosómicos de la región portadora del gen afectado, que sin mutación o deleción, afectan o anulan los niveles de expresión del alelo modificado.

Referencias

1. Cohen, J. L. GATA2 deficiency and Epstein-Barr virus disease. Frontiers in immunology.
2. Fiorini, E., Santoni, A., Colla, S. Dysfunctional telomeres and hematological disorders. Differentiation.