Primosoma: qué es, componentes, funciones y aplicaciones
¿Qué es un primosoma?
Un primosoma es un complejo multiproteico encargado de ejecutar los primeros pasos que conducen a la replicación del ADN. La replicación del ADN es un proceso complejo que involucra varias etapas, cada una de ellas estrictamente regulada para asegurar la fidelidad y correcta segregación de las moléculas generadas.
El complejo replicativo que ejecuta todos los pasos de replicación se denomina replisoma, y el encargado solo de su inicio, primosoma.
Solo las proteínas que permanecen asociadas formando una superestructura multiproteica compleja pertenecen a estos cuerpos. Sin embargo, muchas otras proteínas accesorias cumplen papeles adicionales en los primosomas.
El primosoma debe sintetizar una pequeña molécula de ARN que le indique a las ADN polimerasas dónde comenzar la síntesis de novo del ADN. Esta pequeña molécula de ARN se denomina primer (para otros, cebador), ya que prima (es decir, inicia) a la reacción de síntesis del ADN.
En español, primar significa prevalecer, sobresalir, predominar o conceder primacía a algo o alguien, dar preferencia. En inglés, to prime significa prepararse o estar listo para algo.
En cualquier caso, toda reacción biológica debe ser primada por algo, y la replicación del ADN no es la excepción.
Componentes
En términos generales, cada horquilla de replicación debería reclutar al menos un primosoma. Esto ocurre en un lugar (secuencia) específico del ADN llamado ori, por origen de replicación.
Es en este sitio donde debe sintetizarse la molécula de ARN específica (primer) que va a primar la síntesis del ADN nuevo.
Independientemente de que la replicación sea unidireccional (una sola horquilla de replicación con una única dirección) o bidireccional (dos horquillas de replicación, hacia dos direcciones opuestas), el ADN debe abrirse y “hacerse” simple banda.
La denominada banda líder (de sentido 3’ a 5’) permite la síntesis continua de ADN en el sentido 5’ a 3’, a partir de un único sitio híbrido ADN:ARN.
La banda retardada, de sentido contrario, sirve como molde para la síntesis discontinua del ADN nuevo en fracciones, denominadas fragmentos de Okazaki.
Para dar origen a cada fragmento de Okazaki debe primarse la reacción de inicio cada vez con los mismos primosomas (probablemente reutilizados) para formar el mismo tipo de híbridos.
Primasa
El ARN primasa es una ARN polimerasa ADN-dependiente, una enzima que utiliza ADN como molde para sintetizar un ARN complementario a la secuencia de esta.
El ARN primasa, en conjunto con la helicasa, se une al ADN molde y sintetiza un primer o cebador de 9 a 11 nt de longitud. A partir del extremo 3’ de este ARN, y por acción de la ADN polimerasa, se comienza a elongar una molécula de ADN nuevo.
Helicasa
Otro componente fundamental del primosoma es una helicasa: una enzima capaz de desenrollar el ADN doble banda y dar origen a ADN simple banda en la zona donde actúa.
Es en este sustrato de ADN simple banda donde actúa el ARN primasa para dar origen al primer, a partir del cual se extiende la síntesis del ADN por parte de la ADN polimerasa que forma parte del replisoma.
ADN polimerasa
Aunque para algunos, al incluir a la ADN polimerasa estamos ya hablando del replisoma, lo cierto es que si no se da inicio a la síntesis de ADN no se ha primado la reacción. Y esto solo lo consigue el primosoma.
En todo caso, las ADN polimerasas son enzimas capaces de sintetizar ADN de novo a partir de un molde que las guía. Existen muchos tipos de ADN polimerasas, cada una con sus propios requerimientos y características.
Todas agregan deoxinucleótidos trifosfato a una cadena que crece en el sentido 5’ a 3’. Algunas, pero no todas, ADN polimerasas tienen actividad de lectura de prueba.
Es decir, tras agregar una serie de nucleótidos, la enzima es capaz de detectar incorporaciones erróneas, degradar localmente la zona afectada y agregar los nucleótidos correctos.
¿Otras proteínas en el primosoma?
Estrictamente hablando, bastaría con las enzimas mencionadas para primar la síntesis del ADN. Sin embargo, se ha encontrado que otras proteínas participan en el ensamblaje y funcionamiento del primosoma.
La controversia no es fácil de resolver porque los primosomas de distintos dominios de la vida tienen capacidades funcionales distintivas. Además, al arsenal de ARN primasas habría que sumar las codificadas por los virus.
Podríamos concluir que cada primosoma tiene la capacidad de interactuar con otras moléculas dependiendo de la función que vaya a cumplir.
Otras funciones de los primosomas
– Se ha encontrado que los primosomas pueden participar también en la polimerización de moléculas de ADN o ARN, en la transferencia terminal de distintos tipos de nucleótidos, en algunos mecanismos de reparación del ADN, así como en el mecanismo de recombinación conocido como unión terminal de extremos no homólogos.
– Se ha observado también que los primosomas, o al menos las primasas, también podrían estar involucrados en el reinicio de la replicación en horquillas detenidas.
– Podríamos decir que de alguna manera los primosomas no solo dan inicio a este mecanismo fundamental del metabolismo del ADN (la replicación), sino que contribuyen también a su control y homeostasis.
Aplicaciones
El primosoma bacteriano es objeto de activas investigaciones como sitio blanco que podría permitir el desarrollo de antibióticos más potentes. En Escherichia coli, la primasa es el producto traduccional del gen dnaG.
Aunque todos los seres vivos emplean un mecanismo similar para dar inicio a la replicación del ADN, la proteína DNA-G presenta características que les son propias y únicas.
Por ello, se están diseñando compuestos biológicamente activos que atacarían específicamente el primosoma de la bacteria, sin afectar al del ser humano víctima de una infección bacteriana.
La estrategia parece ser tan promisoria que se está dirigiendo la investigación a otros componentes del replisoma bacteriano. Más aún, la inhibición de la primasa y helicasa del primosoma de algunos herpesvirus ha brindado excelentes resultados clínicos en la lucha contra los virus de la varicela zoster y el herpes simplex.
Referencias
- Alberts, B., Johnson, A. D., Lewis, J., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K., Walter, P. (2014). Molecular Biology of the Cell.
- Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C. A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Amon, A., Martin, K. C. (2016). Molecular cell biology.
- Shiraki, K. (2017). Helicase-primase inhibitor amenamevir for herpesvirus infection: Towards practical application for treating herpes zoster. Drugs of Today.