Enfermedades mitocondriales: síntomas, causas, tratamientos
Las enfermedades mitocondriales son un grupo muy heterogéneo de trastornos que surgen como resultado de la disfunción de la cadena respiratoria mitocondrial. Son el resultado de mutaciones espontáneas o heredadas, ya sea en el ADN mitocondrial o en el ADN nuclear.
Estas mutaciones conducen a funciones alteradas de las proteínas o moléculas de ARN (ácido ribonucleico) que residen normalmente en las mitocondrias. La cadena respiratoria mitocondrial está compuesta por cinco complejos (I, II, III, IV y V) y dos moléculas que actúan a modo de nexo de unión; la coenzima Q y el citocromo c.
El amplio abanico de alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial, condiciona cuadros heterogéneos englobados bajo la denominación de enfermedades mitocondriales. Pero, para entender mejor en qué consisten estos trastornos debemos saber qué son las mitocondrias.
Índice del artículo
- 1 Relación enfermedades mitocondriales-mitocondrias
- 2 Prevalencia
- 3 Enfermedades mitocondriales más frecuentes
- 4 Síntomas
- 5 Causas
- 6 Diagnóstico de las enfermedades mitocondriales
- 7 Tratamiento
- 8 Pronóstico
- 9 Referencias
Las mitocondrias son unos orgánulos citoplasmáticos implicados en la fosforilación oxidativa. Son responsables de la creación de más del 90% de la energía necesaria por el cuerpo para mantener la vida y apoyar el crecimiento.
Cuando las mitocondrias fallan, cada vez se va generando menos y menos energía dentro de la célula provocando daño celular e incluso la muerte de la célula. Si este proceso se repite por todo el cuerpo, los sistemas completos comienzan a fallar, y la vida de la persona que lo sufre se puede ver gravemente comprometida.
La enfermedad afecta principalmente a los niños, pero el comienzo de la enfermedad en adultos se está volviendo cada vez más común.
Se sabe que cada célula humana contiene miles de copias de ADN mitocondrial. Al nacer, por lo general son todos idénticos, lo que se llama homoplasmia. Por el contrario, los individuos con trastornos mitocondriales pueden albergar una mezcla de ADN mitocondrial mutado y de tipo salvaje dentro de cada célula, lo que se denomina heteroplasmia.
Mientras que algunos trastornos mitocondriales solo afectan a un solo órgano, muchos otros trastornos mitocondriales implican múltiples sistemas de órganos y a menudo presentan características neurológicas y miopáticas. Los trastornos mitocondriales se pueden presentar a cualquier edad.
En cuanto a la prevalencia, los trastornos mitocondriales son más comunes de lo que se creía anteriormente, hasta el punto de ser uno de los trastornos metabólicos hereditarios más frecuentes.
Sobre la base de los datos disponibles, una estimación conservadora de la prevalencia de las enfermedades mitocondriales es de 11,5 por cada 100.000 habitantes.
Debido a que las mitocondrias realizan tantas funciones diferentes en diferentes tejidos, hay literalmente cientos de enfermedades mitocondriales. Cada trastorno produce un espectro de síntomas y signos que pueden ser confusos para los pacientes y médicos en las primeras etapas de diagnóstico.
Debido a la compleja interacción entre los cientos de genes y células que deben cooperar para mantener nuestra maquinaria metabólica funcionando sin problemas, es un sello distintivo de las enfermedades mitocondriales que las mutaciones de ADN mitocondrial idénticos puedan producir enfermedades no idénticas.
Así, algunos de los síndromes y signos más frecuentes de la patología mitocondrial son los siguientes:
- Síndrome de Alpers-Huttenlocher: Se caracteriza por hipotonía, convulsiones y fallo hepático.
- Síndrome de neuropatía atáxica: Caracterizado por epilepsia, disartria y/o miopatía.
- Oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO): Cursa con oftalmoplejía externa, ptosis bilateral y miopatía proximal leve.
- Síndrome de Kearns-Sayre (KSS): Oftalmoplejía externa progresiva que comienza antes de los 20 años, retinopatía pigmentaria, ataxia, miopatía, disfagia, diabetes mellitus, hipoparatiroidismo, demencia.
- Síndrome de Pearson: Anemia sideroblástica en la infancia, pancitopenia, insuficiencia pancreática exocrina, defectos tubulares renales.
- Miopatía y acidosis láctica infantil: Hipotonía en el primer año de vida, dificultades de alimentación y respiración. La forma fatal podría estar asociada con cardiomiopatía y/o el síndrome de Toni-Fanconi-Debre.
- Síndrome de Leigh: Signos de encefalopatía del cerebelo y el tronco cerebral de comienzo infantil, historia materna de enfermedad neurológica o síndrome de Leigh.
- Síndrome de depleción del ADN mitocondrial (MDS): Comienzo durante la infancia y caracterizada por debilidad muscular y/o fallo hepático.
- Debilidad neurogénica con ataxia y rinitis pigmentosa (NARP): Neuropatía periférica de comienzo adulto o tarde en la infancia, ataxia, retinopatía pigmentaria.
- Encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios de ictus (Síndrome de MELAS): Episodios que simulan accidentes cerebrovasculares antes de los 40 años, convulsiones y/o demencia y acidosis láctica.
- Miopatía mioclónica epiléptica con ataxia sensorial (MEMSA): Caracterizada por miopatía, convulsiones y ataxia cerebelar.
- Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (Merrf): Mioclonías, convulsiones, ataxia cerebelar, miopatía, demencia, atrofia óptica y espasticidad.
- Encefalopatía neurogastrointestinal mitrocondrial (MNGIE): Comienzo antes de los 20 años, oftalmoplejía externa progresiva, ptosis, debilidad de las extremidades y problemas digestivos, entre otros.
- Neuropatía óptica hereditatia de Leber (Lhon): Insuficiencia visual indolora subaguda bilateral. Edad media de comienzo a los 24 años. Más prevalencia en mujeres que en hombres con una relación de 4:1. Caracterizada por distonía y síndromes de preexcitación cardíaca.
Los síntomas de las enfermedades mitocondriales son muy variados y dependen de dónde se localice el daño, entre otras cosas.
Algunos trastornos mitocondriales afectan a un solo órgano, pero la mayoría implican múltiples sistemas. Por tanto, los síntomas generales más frecuentes de la enfermedad mitocondrial incluyen:
- Defecto en el crecimiento
- Retraso psicomotor
- Ptosis parpebral
- Oftalmoplejía externa
- Alteraciones oculares
- Miopatía proximal
- Intolerancia al ejercicio
- Hipotonía central o periférica
- Cardiomiopatía
- Sordera neurosensorial,
- Atrofia óptica
- Retinopatía pigmentaria
- Diabetes mellitus
- Trastornos gastrointestinales
- Síndrome de malabsorción
- Trastornos endocrinos
- Trastornos hematológicos
Los síntomas relacionados con el sistema nervioso central fluctúan con frecuencia y entre ellos se encuentran:
- Encefalopatía
- Convulsiones
- Demencia
- Migraña
- Episodios similares a accidente cerebrovascular
- Ataxia
- Espasticidad
Los trastornos mitocondriales pueden ser causados por defectos del ADN nuclear o del ADN mitocondrial. Los defectos genéticos nucleares pueden ser heredados de manera autosómica dominante o autosómica recesiva. Los defectos del ADN mitocondrial se transmiten por herencia materna.
Las supresiones de ADN mitocondrial generalmente ocurren de novo y por lo tanto causan la enfermedad en un solo miembro de la familia.
El padre de un individuo afectado no está en riesgo de tener la variante patógena del ADN mitocondrial, pero la madre de un individuo afectado, por lo general, tiene la variante patógena mitocondrial y puede o no presentar síntomas.
Con más de 1000 genes nucleares que codifican proteínas mitocondriales, el diagnóstico molecular puede ser un reto.
Por esto, el diagnóstico de las enfermedades mitocondriales se fundamenta en la sospecha clínica, sugerida por los datos de la anamnesis, la exploración física y por los resultados de exploraciones complementarias generales. Más adelante, se realizan pruebas específicas de disfunción mitocondrial.
Las exploraciones habitualmente necesarias en el proceso de estudio de la enfermedad incluyen:
- Examen de fondo de ojo que permite observar el interior del globo ocular para diagnosticar una enfermedad.
- Electroencefalografía (EEG).
- Potenciales evocados auditivos, potenciales somatosensoriales y potenciales evocados visuales.
- Electromiograma (EMG).
- Estudio electroneurográfico así como pruebas de neuroimagen como el TAC cerebral y, especialmente, la resonancia magnética (RM) cerebral, pudiendo ser muy útil la RM espectroscópica.
Por ejemplo, se ha observado que señales hiperintensas bilaterales en los núcleos de la base son típicas de síndrome de Leigh.
Lesiones tipo infarto en los hemisferios cerebrales posteriores están presentes en el síndrome de MELAS, mientras que señales difusamente anormales de la sustancia blanca cerebral se visualizan en el síndrome de Kearn-Sayre.
Las calcificaciones de los ganglios de la base son comunes en MELAS y síndrome de Kearn-Sayre.
Se suele hacer también un estudio metabólico inicial para luego realizar pruebas de confirmación diagnósticas como estudios morfológicos e histoenzimáticos, microscopía electrónica, estudio bioquímico y estudio genético encaminado a la demostración de alteraciones en el ADN mitocondrial y en el futuro también del ADN nuclear.
En cuanto al estudio genético, se encuentra que en algunos individuos, el cuadro clínico es característico de un trastorno mitocondrial específico y el diagnóstico puede ser confirmado por la identificación de una variante patógena del ADN mitocondrial
En cambio, en la mayoría de los individuos, ese no es el caso, y se necesita un enfoque más estructurado, estudiando desde los antecedentes familiares, análisis de sangre y / o concentración de lactato en líquido cefalorraquídeo hasta estudios de neuroimagen, evaluación cardíaca, y pruebas de genética molecular.
Por último, en muchos individuos en los que la prueba de genética molecular no aporta demasiada información o no puede confirmar un diagnóstico, se puede realizar una variedad de diferentes ensayos clínicos, como por ejemplo, una biopsia muscular para la función de la cadena respiratoria.
No existe un tratamiento específico curativo para las enfermedades mitocondriales. El tratamiento de la enfermedad mitocondrial es en gran parte de apoyo, paliativo y puede incluir el diagnóstico precoz y el tratamiento de la diabetes mellitus, el ritmo cardiaco, la corrección de la ptosis, reemplazo de lentes intraoculares para cataratas y la implantación coclear para la pérdida auditiva neurosensorial.
Entre las medidas generales se encuentran:
- Evitación de estrés térmico (fiebre o temperaturas bajas)
- Evitar el ejercicio físico intenso. El ejercicio aeróbico, sin embargo, puede mejorar la capacidad energética muscular.
- Evitación de fármacos depresores de la cadena respiratoria mitocondrial (fenitoína, barbitúricos) así como inhibidores de la síntesis de proteínas mitocondriales (cloranfenicol, tetraciclinas) o del metabolismo de la carnitina (ácido valproico).
Entre las medidas farmacológicas se encuentran:
- Coenzima Q10 (ubiquinona): Potente antioxidante que transfiere electrones desde los complejos I y II al citocromo C.
- Idebenona: Semejante a la CoQ10. Atraviesa la barrera hematoencefálica y tiene poder antioxidante.
- Vitaminas: Como la riboflavina y el succinato sódico. El tratamiento con vitamina K y C mejora la fosforilación oxidativa. En algunas alteraciones de la cadena respiratoria mitocondrial se han comunicado observaciones aisladas de mejoría clínica mediante la administración de tiamina, niacinamida y riboflavina, ya que actúan como cofactores en la cadena de transporte de electrones mitocondrial. También puede ser eficaz el ácido lipoico al aumentar la síntesis de ATP celular y facilitar la utilización y oxidación de la glucosa.
- Corticosteroides e inhibidores de la monoaminoxidasa: Pueden ser eficaces, debido a que inhiben la peroxidación y a que protegen las membranas.
- L-carnitina: Mejora la debilidad muscular, la cardiomiopatía y ocasionalmente la encefalopatía.
- L-Triptófano: Puede ocasionalmente ejercer mejoría de las mioclonías y de la ventilación en algunos pacientes con MERRF.
- Dicloroacetato sódico: Inhibe la síntesis hepática de glucosa y estimula su utilización por los tejidos periféricos, mejorando el metabolismo oxidativo cerebral. Se debe usar en asociación a tiamina.
Las enfermedades mitocondriales normalmente constituyen procesos degenerativos, aunque en ciertos casos pueden tener un curso crónico estacionario, en forma de manifestaciones neurológicas recurrentes e incluso mostrar una mejoría espontánea hasta la recuperación, como ocurre con el déficit benigno de COX.
Habitualmente, el pronóstico es mejor en las formas miopáticas puras que en las encefalopáticas. La enfermedad en niños suele ser más agresiva que en personas en las que se manifiesta ya de adultos.
El tratamiento en general no consigue más que un enlentecimiento del proceso natural, con algunas excepciones entre las que se encuentran procesos primarios de deficiencia en CoQ10 o carnitina.
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